Деклатосфир и субосфавир: к каким категориям относятся эти препараты — химия, БАДы или что-то другое

Деклатосфир и субосфавир относятся к категории противовирусных препаратов, используемых для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита С. Эти лекарства действуют на молекулярном уровне, блокируя репликацию вируса и тем самым способствуя его удалению из организма.

Важно отметить, что эти средства не являются биологически активными добавками (БАДами) и не относятся к химической терапии в традиционном понимании, так как не применяются для лечения онкологических заболеваний. Их использование должно проводиться под контролем медицинского специалиста.

Осторожно: БАД!

Исследования фармакоэпидемиологии, проведенные в последние годы, наглядно показывают, что вопрос безопасности медикаментов стал не только национальной проблемой для отдельных государств, но и вырос в серьезное глобальное вызов. Число случаев смерти, связанных с лекарственной терапией, достигает сотен тысяч. Миллионы людей сталкиваются с тяжелыми и зачастую необратимыми осложнениями из-за приема медикаментов. Поэтому во многих развитых и некоторых развивающихся странах созданы и успешно работают национальные центры по контролю безопасности медикаментов. С этих позиций важными становятся вопросы безопасности применения БАД и лекарственных трав в лечении.

Некоторые эксперты как в России, так и за рубежом полагают, что использование лекарственных растений и биологически активных добавок служит связующим звеном между традиционными медикаментами и научно обоснованной классической медициной. Этот союз с каждым годом укрепляется по всему миру, включая Россию, где возрастаёт интерес к традиционным лекарственным средствам, особенно к травам и БАД, которые находят всё большее признание как среди пациентов, так и среди медиков.

Впервые биологически активные добавки начали широко использоваться в США в 60-х годах. Изначально они представляли собой простые комплексы витаминов и минералов. Со временем в их состав стали добавляться различные растительные компоненты, лекарственные травы, экстракты и порошки из множества природных источников, включая экзотические продукты и ткани животных.

До недавних пор было принято считать, что витамины и лекарственные травы, являясь "натуральными продуктами", безвредны. И сегодня потребители этих "натуральных продуктов" совсем не учитывают того, что эффективность и безопасность многих из них не доказана с научной точки зрения, а полученные к настоящему времени сведения о свойствах многих компонентов БАД позволяют говорить о вреде их применения. Остановимся на возможных осложнениях лечения на примерах лекарственных трав и пищевых добавок, широко рекламируемых в печати.

Следует отметить, что, как и с лекарственными растениями, не существует достаточно убедительных научных данных о действенности витаминных комплексов, входящих в состав БАД. Точные дозировки часто остаются неясными, а взаимодействие между компонентами и другими медикаментами, принимаемыми одновременно с БАД, не учитывается.

Витамины и минералы

Витамины являются одним из элементов БАД. Они необходимы для полноценного функционирования человеческого организма, и их нехватка может вызывать различные болезни. Однако зачастую не принимаются во внимание негативные последствия применения витаминов в чрезмерных количествах, а Взаимодействия с другими активными веществами БАД и лекарственными средствами, принимаемыми одновременно.

К примеру, считается, что витамин А имеет тератогенные свойства, поэтому беременным женщинам не советуют употреблять его в количествах, превышающих 10 000 ME. Даже при использовании БАД в период беременности, содержащих витамин А в безопасных дозах, существует риск превышения рекомендованной дозы, если женщина не осведомлена о необходимости избегать других дополнительных источников витамина А.

Аналогичные замечания и заключения приведены в литературе и в отношении минералов в составе БАД. Так, в составе БАД для коррекции веса тела часто присутствует хром, который может вызывать поражения почек при применении в больших дозах. А это значит, что в аннотации на препараты, содержащие хром, должно быть соответствующее предостережение, особенно для больных, страдающих заболеваниями почек или применяющими одновременно препараты с нефротоксичными свойствами.

Кобальт является токсичным веществом для множества органов человеческого тела, поэтому его использование было запрещено во многих государствах.

Что касается селена, то он также представляет собой опасный элемент. При избыточном потреблении возможно возникновение как острого, так и хронического отравления, особенно у людей с нехваткой белка. Педиатрам настоятельно рекомендуется внимательно следить за детьми, принимающими селен в составе биологически активных добавок. К побочным эффектам, связанным с селеном, относятся такие симптомы, как тошнота, рвота, поражение почек, изменения в структуре ногтей, усталость, раздражительность, диарея, спазмы в области живота, сухость кожи и парестезии. Рекомендуемые суточные дозы селена варьируются от 50 до 200 мкг.

В литературе описано 74 случая отравления китайскими травами, которые были загрязнены мышьяком. Травы были назначены для лечения астмы. У больных отмечали появление психозов, острых токсических гепатитов, анемии, рака кожи и внутренних органов. У трех больных отравление оказалось смертельным.

Зелень или яд?

Многие люди не осознают, что использование БАДов с лекарственными растениями может привести к потреблению химических соединений и веществ с высокоактивной биологической природой. Например, более 200 видов трав содержат алкалоиды пирролизидина, которые, как показали исследования, способны вызывать повреждения печени и образование опухолей в различных органах.

Алкалоиды пирролизидина присутствуют во многих травах, относящихся к семейству астровых, бобовых и бурачниковых, они содержатся, но в меньших количествах, в таких широко известных и применяемых травах, как окопник лекарственный и мать-и-мачеха.

Алкалоиды пирролизидина оказывают вредное влияние на многие органы и системы, но наибольшее воздействие они оказывают на печень. Эти вещества способны вызывать патологии сердечно-легочной системы, такие как увеличение мышечного слоя артериальных сосудов и желудочков сердца, а также повышение давления в аорте и легочной артерии.

Исходя из этих и других фактов, во многих странах были приняты меры по запрещению использования ряда лекарственных растений, содержащих алкалоиды пирролизидина, среди которых можно упомянуть: хну, воловик лекарственный, буранчик лекарственный (огуречная трава), белокопытник, крестовник, мать-и-мачеху, окопник лекарственный (жирный корень), крестовник, чернокорень лекарственный, дубровник и кипрей узколистный (иван-чай, шалфей полевой).

Совсем недавно опубликована информация, подтверждающая развитие почечной недостаточности у женщин, использовавших китайские травы стефания и магнолия.

Очень много сообщений по поводу потенциально опасных осложнений при применении зверобоя, в частности появление таких симптомов — "бегающие", разрозненные мысли, раздражительность, агрессивность, бессонница и импотенция.

Недавние исследования показали, что зверобой может взаимодействовать с различными медикаментами, что приводит к изменению их действия. Поэтому в ряде стран было решено обновить инструкции по применению этих препаратов.

Совсем недавно стало известно, что в некоторых растительных продуктах были найдены наполнители из тканей животных. Это может представлять угрозу из-за риска заражения и, как следствие, появления инфекционных заболеваний, таких как болезнь Крейтцфельдта — Якоба ("коровье бешенство"), бычий энцефалит и другие.

Еще большее внимание стали уделять БАД с экзотическими компонентами типа акульих хрящей. В 1993 году на одном из слушаний по пищевым добавкам в конгрессе США был поставлен вопрос об ответственности правительства за то, что оно не запрещает продажу непроверенных средств, эффективность которых не доказана. Такой вопрос еще более актуален в свете тех данных, которые сегодня известны о компонентах БАД.

В нынешнее время в базе данных ВОЗ и Российской Федерации имеется множество отчетов о возможных нежелательных реакциях на лекарственные травы. К наиболее серьёзным из них относятся понос, сердцебиение, заболевания печени, приступы удушья, повышение артериального давления, а также нарушения в работе сердца и легких и прочее.

На данный момент подавляющее большинство популярных лекарственных трав не регулируется так строго, как это делается для лекарств. Для медикаментов необходимо предоставить доказательства их эффективности и безопасности, определить рекомендованные дозировки и возможные побочные эффекты, а также осуществлять контроль их качества. Аналогичные требования касаются наполнителей лекарственных форм, для которых также должны быть представлены доказательства их безопасности и установлены допустимые нормы.

В некоторых странах, из которых БАД поступают на наш рынок, многие лекарственные травы отнесены к категории пищевых продуктов. В такой ситуации любой желающий лечить и зарабатывать деньги может браться за изготовление, например, спрессованных таблеток или капсул, помещая в них измельченные и высушенные травы. Государственные органы не контролируют производство такого рода продукции и сами препараты. Эти "натуральные лечебные средства", произведенные одной и той же компанией в разные сроки, могут различаться по эффективности и безопасности.

Активные вещества, содержащиеся в лечебных травах, могут быть безопасны для одних людей и представлять опасность для других, подобно тому, как некоторые рецептурные препараты могут оказывать вредное воздействие при определенных дозировках. В настоящее время вызывает особую тревогу использование БАД, рекомендуемых для беременных женщин, лечения мужской импотенции и контроля массы тела, которые, по результатам анализа, могут причинить серьезный вред.

Как остановить недобросовестную рекламу?

Увеличивается число сообщений о негативных последствиях употребления БАД. В период с 1993 по 1998 год в США было зарегистрировано 2621 случай ухудшения состояния здоровья, связанный с использованием БАД, включая 101 случай со смертельным исходом. Эти факторы послужили основой для ужесточения контроля за БАД.

В 2000 году органы контроля качества лекарственной продукции опубликовали требования, которые предъявляются к заявкам на регистрацию БАД. Согласно этим требованиям в информационных материалах и рекламе может быть указано только то, что БАД могут влиять на структуру и функции организма. В случае рекомендаций к применению БАД для лечения, профилактики и диагностики заболеваний БАД должны пройти такие же клинические испытания, как и лекарства. В этих новых требованиях приводится разъяснение относительно того, что нужно считать структурой и функцией организма, а что относится к категории заболеваний.

С сожалением необходимо отметить, что, несмотря на то, что вопросы безопасности и контроля за БАД давно обсуждаются и требования к ним ужесточаются, проблема всё еще далека от своего решения по ряду причин. Существует мнение о БАД как о безвредных "продуктах", что во многом поддерживается их рекламными кампанией, в которых участвуют врачи, недостаточно осведомлённые о вопросах безопасности БАД.

Недостаток быстроты в распространении информации о безопасности БАД среди медицинского персонала и потребителей, доверительное, а иногда даже фанатичное отношение пациентов к БАД, а Возможность получать значительные доходы от продажи этой продукции — всё это усложняет решение данной проблемы, актуальность которой не вызывает сомнений.

В нашей стране лекарственные травы и БАД находят все большее распространение и применение. В этой ситуации особую значимость приобретает проведение соответствующей разъяснительной работы среди медицинских работников, потребителей и распространителей продукции всеми доступными средствами о возможном риске осложнений при использовании БАД.

Исследование материалов о биологически активных добавках, а также сообщений национальных органов контроля за лекарственными средствами и продуктами питания из разных стран дало возможность сделать вывод, что в их состав включены известные биологически активные вещества, которые могут вызвать опасные и угрожающие жизни реакции, если их использовать без учета противопоказаний. К числу побочных эффектов относятся различные аномалии, включая пороки внутриутробного развития плода, особенно высок риск их возникновения в первые 12 недель беременности, а также наследственные заболевания, которые сложно поддаются лечению, и поражения печени, почек, сердечно-сосудистые осложнения.

Вероятность ухудшения состояния при бесконтрольном применении БАД увеличивается из-за того, что один и тот же компонент может носить разные названия и поступать в организм в избытке, если используются несколько добавок одновременно.

Решение проблемы безопасности БАД не терпит отлагательства и должно основываться на целенаправленной, постоянной и долгосрочной работе, эффективность которой зависит от уровня информированности медицинского персонала и населения.

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хронического вирусного гепатита

Определение наиболее подходящей схемы лечения для пациента осуществляется врачом-гепатологом с обязательным учетом степени повреждения печени (при высоком классе цирроза имеются ограничения), генотипа вируса и наличия сопутствующих хронических заболеваний, поскольку большинство препаратов подвержены значительным межлекарственным взаимодействиям. Важно учитывать опыт предыдущих неудачных попыток лечения интерфероном, так как это может повысить вероятность устойчивости вируса к препаратам, что снижает шансы на успешное выздоровление.

Продолжительность терапии зависит от степени повреждения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Обычно курс лечения составляет 12 недель, при циррозе он может быть продлен до 24 недель.

Для пациентов с циррозом и отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение возможно дополнительное назначение рибавирина в рамках схемы терапии.

Лечение новыми препаратами. Мнение специалиста

ВНИМАНИЕ.

На вид легкость и доступность лечения с помощью современных медикаментов, к сожалению, способствуют распространению самолечения.

Рекомендации по лечению дают продавцы препаратов через телефонные разговоры и скайп, не принимая во внимание сопутствующие болезни, что может вызвать побочные эффекты, порой губительные.

Неправильно подобранные схемы лечения и отсутствие правильного контроля безопасности во время лечения – основная причина неудач, связанных с генетическими изменениями вируса и формированием устойчивости вируса к препаратам

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир является нуклеотидным пролекарством, которое проходит метаболизм внутри клеток, в результате чего образуется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). Благодаря полимеразе NS5B, GS-461203 может интегрироваться в растущую РНК цепь вируса гепатита С, действуя как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С при концентрациях, приводящих к 50% ингибированию (IC 50), в пределах от 0.7 до 2.6 мкмоль.

Софосбувир быстро всасывается после перорального приема, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 0.5-2 часа, независимо от дозы. Максимальная концентрация неактивного метаболита (GS-331007) фиксируется в плазме через 2-4 часа после приема. По данным фармакокинетического анализа, проведенного среди пациентов с генотипами вируса гепатита С 1-6, значения AUC 0-24 для софосбувира и неактивного метаболита в состоянии равновесия составляют 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. В сравнении со здоровыми добровольцами, AUC 0-24 софосбувира у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше, а неактивного метаболита (GS-331007) на 39% ниже.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [ 14 С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14 С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.

Софосбувир подвергается активному метаболизму в печени, в результате чего образуется фармакологически активный нуклеозидный (уридиновый) аналог трифосфата (GS-461203). Процесс активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразой катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), а также разложение фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1), что ведет к дальнейшему фосфорилированию через биосинтез пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к формированию неактивного (>90%) нуклеозидного метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не проявляет активности против HCV in vitro.

При однократном пероральном введении [ 14 С]-софосбувира в дозировке 400 мг, системная экспозиция софосбувира и его неактивного метаболита (GS-331007) составляла приблизительно 4% и более 90% соответственно от общей системной экспозиции, связанной с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с учетом молекулярной массы).

После однократного перорального приема [ 14 С]-софосбувира в дозе 400 мг было установлено, что более 92% радиоактивной дозы выводится из организма. При этом около 80%, 14% и 2.5% выводилось через почки, кишечник и легкие соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выводимая почками, приходилась на неактивный метаболит (GS-331007) (78%), в то время как 3.5% выводилось в форме софосбувира. Эти результаты указывают на то, что через почки осуществляются основное выведение неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественно активной секрецией. Среднее время полувыведения (Т 1/2) софосбувира составляет 0.4 часа, а неактивного метаболита (GS-331007) – 27 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Сравнивая с пациентами, у которых функции почек находятся в пределах нормы (КК >80 мл/мин), и которые не инфицированы вирусом гепатита С, у людей с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, AUC 0-inf софосбувира увеличивается на 61%, 107% и 171% соответственно, в то время как AUC 0-inf неактивного метаболита (GS-331007) возрастает на 55%, 88% и 451%. У больных с хронической почечной недостаточностью AUC 0-inf софосбувира оказывается на 28% выше по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек, если софосбувир принимается за час до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если его употребляют через час после гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно выведен при помощи гемодиализа (клиренс составляет около 53%). В результате 4-часового гемодиализа выводится примерно 18% от введенной дозы препарата.

В сравнении с больными, имеющими нормальную функцию печени, AUC 0-24 софосбувира у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени была на 126% и 143% выше, тогда как AUC 0-24 неактивного метаболита (GS-331007) увеличилась на 18% и 9% соответственно.

Передозировка

Симптомы: наибольшей, документально зафиксированной дозой ледипасвира и софосбувира было 120 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней и 1200 мг однократно соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При приеме в указанных дозах не отмечалось какого-либо неблагоприятного воздействия, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Лечение: отсутствует специальный антидот для случаев передозировки сочетания ледипасвир + софосбувир. При передозировке необходимо внимательно следить за состоянием пациента для обнаружения признаков интоксикации. Коррекция передозировки данного сочетания включает в себя общие поддерживающие меры, такие как регулярный мониторинг основных физиологических параметров и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая, что ледипасвир в значительной мере связывается с белками плазмы, гемодиализ маловероятно поможет в его выводе. Однако гемодиализ может эффективно удалить основной циркулирующий метаболит софосбувира GS-331007 (с коэффициентом экстракции 53%).

Способ применения и дозы

Принимать внутрь, один раз в день, вне зависимости от еды.

Комбинацию ледипасвир + софосбувир не следует одновременно применять с другими ЛС, содержащими софосбувир.

Активность по различным генотипам

Данные о вирусологической и клинической активности в зависимости от генотипов изложены в разделе «Фармакология».

Существующие клинические данные о использовании комбинации ледипасвир + софосбувир для лечения взрослых пациентов с инфекцией ВГС генотипа 3 весьма ограничены. Не проводилось сравнительного исследования эффективности 12-недельного курса терапии с применением ледипасвир + софосбувир и рибавирина, по сравнению с 24-недельным курсом софосбувира + рибавирина. Рекомендуется консервативная 24-недельная терапия для всех пациентов с генотипом 3, которые ранее получали лечение, а также для новых пациентов с циррозом. При наличии инфекции генотипа 3 использование комбинации ледипасвир + софосбувир (всегда в сочетании с рибавирином) следует обсуждать для пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания, у которых нет других доступных вариантов терапии.

Клинические данные, поддерживающие применение комбинации ледипасвир + софосбувир у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. «Фармакология»).

Случаи возникновения серьезной брадикардии и блокады сердца были зафиксированы при использовании комбинации ледипасвира и софосбувира вместе с амиодароном, вне зависимости от применения других лекарственных средств, способствующих снижению частоты сердечных сокращений. Причины данного эффекта остались неясными.

В рамках клинических исследований софосбувира количество случаев совместного применения амиодарона было ограниченным. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают комбинацию ледипасвир + софосбувир, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические ЛС плохо переносятся или противопоказаны.

Если применение амиодарона рассматривается как необходимое, настоятельно рекомендовано внимательно следить за пациентами, начинающими терапию с комбинацией ледипасвир + софосбувир. Пациенты с высоким риском брадиаритмии должны находиться под постоянным наблюдением в течение 48 часов в подходящих клинических условиях.

Из-за длительного периода полувыведения (T1/2) амиодарона, соответствующий контроль также нужно проводить для пациентов, прекративших его прием в последние несколько месяцев и начинающих терапию с комбинацией ледипасвир + софосбувир.

Всех пациентов, принимающих комбинацию ледипасвир + софосбувир в сочетании с амиодароном, независимо от приема других ЛС, понижающих ЧСС , следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Сахарный диабет

После старта терапии ХГС с помощью противовирусных лекарств прямого действия у пациентов, страдающих сахарным диабетом, возможно улучшение контроля уровня глюкозы в крови. Это, в свою очередь, может привести к риску гипогликемии. Важно внимательно следить за уровнем глюкозы в крови у таких пациентов после начала лечения противовирусными препаратами, особенно в первые три месяца, и при необходимости корректировать дозировку препаратов для сахарного диабета. Врач, ведающий пациента с диабетом, должен быть уведомлён о начале его лечения противовирусными средствами прямого действия.

Ко-инфекция ВГС и вируса гепатита В (ВГВ)

Во время или после приема противовирусных ЛС прямого действия сообщалось о случаях реактивации ВГВ, некоторые из которых привели к смертельным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующую ко-инфекцию ВГС/ВГВ, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Предыдущее лечение с использованием противовирусных препаратов прямого действия

У пациентов, у которых предыдущая терапия ледипасвиром и софосбувиром оказалась неэффективной, зачастую выявлялись мутации вируса, связанные с его устойчивостью к ингибиторам NS5A. Эти мутации значительно уменьшали чувствительность к ледипасвиру (см. «Фармакология»). Имеются ограниченные сведения, которые указывают на то, что в процессе длительного наблюдения такие мутации NS5A не возвращаются к исходному состоянию. В настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие эффективность повторной терапии для пациентов, у которых лечение ледипасвиром и софосбувиром не дало результатов, с использованием схемы, включающей ингибитор NS5A. Также нет информации о действенности ингибиторов протеазы NS3/4A у пациентов, у которых предшествующая терапия с использованием ингибитора протеазы NS3/4A оказалась неудачной. Таким образом, для лечения инфекции, вызванной ВГС, таким пациентам следует рассмотреть другие классы лекарственных средств.

Следовательно, необходимо рассматривать возможность более продолжительного лечения пациентов с неопределенными последующими вариантами для повторного лечения.

Недостаточность почек

Взрослые больные с декомпенсированным циррозом или те, кто ожидает или уже перенес операцию по пересадке печени

Эффективность применения комбинации ледипасвир + софосбувир у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 5 и 6 с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени, не изучена. При принятии решения относительно приема комбинации ледипасвир + софосбувир следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Синергия с умеренными индукторами Р-gp

Лекарственные средства, которые проявляют умеренные индуктивные свойства по отношению к Р-gp в кишечнике (к примеру, окскарбазепин), могут приводить к снижению уровней ледипасвира и софосбувира в плазме, что ослабляет эффективность терапии с использованием комбинации ледипасвир + софосбувир. Поэтому не рекомендуется совместное применение этой комбинации с вышеупомянутыми ЛС (см. раздел «Взаимодействие»).

Синергия с определёнными схемами антиретровирусной терапии для борьбы с ВИЧ

Комбинация ледипасвир + софосбувир увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ , содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения комбинации ледипасвир + софосбувир и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценивать пользу и потенциальные риски, связанные с одновременным приемом комбинации ледипасвир + софосбувир и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции.

Пациенты, использующие сочетание ледипасвира и софосбувира вместе с такими лекарственными средствами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением для выявления побочных эффектов, связанных с тенофовиром. Для получения информации о рекомендациях по мониторингу функции почек обратитесь к инструкции по медицинскому использованию лекарственных средств, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы

Совместное применение комбинации ледипасвир + софосбувир и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) может значительно увеличить концентрацию статина и таким образом увеличить риск возникновения миопатии и рабдомиолиза (см. «Взаимодействие»).

Применение комбинации ледипасвир + софосбувир не рекомендуется для детей и подростков младше 12 лет, так как эффективность и безопасность данной терапии не были проверены в этой возрастной группе.

Что касается влияния на управление транспортными средствами и механизмами, комбинация ледипасвир + софосбувир (в качестве единственного средства или в сочетании с рибавирином) в основном не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управления. Тем не менее, необходимо уведомлять пациентов о том, что в ходе клинических испытаний усталость и головные боли наблюдались чаще у пациентов, получавших ледипасвир и софосбувир, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо.

Передозировка

— менее 3 мкг/мл – легкое отравление

— 3-5 мкг/мл – средняя степень отравления

> 5 мкг/мл – серьезная степень отравления

Наивысший уровень железа в организме устанавливается через 4-6 часов после его поступления внутрь.

Слабое-умеренное отравление: рвота и диарея могут развиться в течение 6 часов после приема.

Серьезное отравление: сильная рвота и понос, вялость, метаболический ацидоз, шок, gastrointestinal bleeding, потеря сознания, судороги, гепатотоксичность, а позже – сужение желудочно-кишечного тракта. Значительная токсичность приводит к некрозу печени и желтухе, гипогликемии, нарушениям свертываемости крови, олигурии, почечной недостаточности и отеку легких.

Случай передозировки солями железа наиболее опасен для детей раннего возраста.

Передозировка витамина С может вызвать тяжелый ацидоз и гемолитическую анемию у предрасположенных лиц (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Молоко, препараты, вызывающие рвоту.

Промывание желудка с использованием 5% раствора бикарбоната натрия и солевых слабительных (например, сульфат натрия в дозировке 30 г для взрослых); молоко и яйца вместе с 5 г карбоната висмута в качестве средств, смягчающих раздражение.

После промывания желудка вводится 5 г дефероксамина, растворенного в 50-100 мл воды, и этот раствор оставляют в желудке. Для стимуляции активности кишечника взрослым пациентам можно дать раствор маннита или сорбита внутрь. Вызывание диареи у детей, особенно в раннем возрасте, может быть опасным, поэтому не рекомендуется. Состояние пациентов следует тщательно контролировать с целью предотвращения аспирации.

Форма выпуска и упаковка

В упаковку по 30 и 50 таблеток помещают в флаконы из темного стекла, которые оснащены полиэтиленовой крышкой FG-7 с контролем первоначального вскрытия и амортизатором-гармошкой. Флакон сопровождается инструкцией по медицинскому использованию на русском и государственном языках и помещается в картонную коробку.

Сохранять при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!