Эффективность противовирусной терапии гепатита С и использование Эликвиса

Противовоспалительная терапия при гепатите C направлена на уменьшение воспаления в печени и улучшение общего состояния пациента. Это может включать использование противовирусных препаратов, которые помогают снизить вирусную нагрузку, а также средства, способствующие восстановлению клеток печени.

Применение Эликвиса (апиксабана) при гепатите C должно происходить под контролем врача, так как этот антикоагулянт может взаимодействовать с печеночными ферментами и влиять на метаболизм других препаратов. Важно учитывать риск тромбообразования и необходимость профилактики тромбозов у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Противовтпусеая тераия при гепатите с и применение эликвиса

Хронический гепатит С считается одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний и имеет высокий риск тяжелых последствий, таких как цирроз и рак печени. К сожалению, многие аспекты патогенеза хронического гепатита С до сих пор остаются недостаточно понятными, что может негативно сказаться на качестве диагностики, лечения и профилактики. Целью настоящего исследования было проанализировать патогенетическое значение изменений в функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы у пациентов с хроническим гепатитом С, получающих комбинированное противовирусное лечение. В исследовании приняли участие 76 пациентов с хроническим гепатитом С, у которых были оценены функциональные параметры сердечно-сосудистой системы, а также клинико-патогенетическая значимость их изменений. Было установлено, что у этих пациентов наблюдаются нарушения реполяризации миокарда, увеличение частоты сердечных сокращений в дневное и ночное время, а также изменения ряда эхокардиографических показателей. Эти изменения связаны с негативными эффектами комбинированной противовирусной терапии.

Лечение пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями, больных гепатитами В и С, представляет задачу повышенной сложности. Необходимость учета фазы лечения основного заболевания осложняет ситуацию.

Вопрос применения современного принципа этиотропной противовирусной терапии хронических гепатитов В и С (снижение вирусной нагрузки вплоть до полного устранения патогена или, как минимум, прекращение его активной репликации) реализуется лишь в период поддерживающей профилактической химиотерапии (ПХТ) или по её окончании.

Современное лечение хронических гепатитов В и С включает парентеральное применение интерферонов (например, роферон А и аналогов). Важно, чтобы адаптация интерфероновой терапии к лечению вирусных гепатитов при одновременных онкологических и гематологических заболеваниях, а также разработка показаний, коррекция доз, режимов, времени начала и продолжительности введения интерферонов, стали актуальными, но ещё не решёнными задачами.

Общепринятые показания к назначению препаратов ИФН пациентам без онкологических гематологических заболеваний: • обнаружение маркеров вирусной репликации с помощью ПЦР (ДНК ВГВ и РНК ВГС); • повышение активности АЛТ в 1,5—2 раза и более; • наличие некровоспалительных изменений и фиброза в пунктате печени.

Противопоказания к ИФН-терапии

Абсолютные противопоказания: • психозы, эпилепсия (включая анамнез); • выраженная нейтро- и тромбоцитопения (менее 2 × 10^9 /л и 100 × 10^9 /л соответственно); • декомпенсированный цирроз печени.

Относительные: • возраст до 2 лет; • декомпенсированный диабет; • аутоиммунные заболевания.

Механизмы антивирусного действия ИФН I. A — в неинфицированных вирусом клетках ИФН вызывает развитие «антивирусного состояния», блокируя проникновение в них вирусов. Б — после проникновения вируса в клетки, обработанные ИФН, вирусная РНК индуцирует образование РНК-проте-инкиназы. Фермент аутофосфорилируется, а затем фосфорилирует фактор элонгации 2, нарушая сборку белковой молекулы. Двухнитевая вирусная РНК индуцирует синтез 2’5′-олигоаденилатсинтетазы, катализирующей образование аденинового тринуклеотида с уникальными 2’5′-фосфодиэфирными связями. Последний активирует латентные эндонуклеазы, разрушающую вирусные мРНК.

Перед назначением ИФН-терапии врач должен учитывать так называемые предикторы эффективности: — небольшая продолжительность болезни (от момента предполагаемого инфицирования) — до 3—5 лет; — повышенная исходная активность трансаминаз; — низкая вирусная нагрузка (по результатам количественной ПЦР менее 2 000 000 копий в 1 мл); — «дикий» (НВе-позитивный) штамм ВГВ и «не-1-й» генотип ВГС; — отсутствие иммуносупрессии.

К сожалению, у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями базовые предикторы, как правило, негативны. Отмечается низкая или нормальная активность АЛТ, высокая вирусная нагрузка, наличие иммуносупрессии и иногда поздняя диагностика гепатита из-за бессимптомного течения.

Стандартные режимы ИФН-терапии у пациентов без онкологических гематологических заболеваний: — хронический гепатит В: подкожное или внутримышечное введение по 5 000 000 МЕ/м 2 3 раза в неделю в течение 6 мес; — хронический гепатит С: по 3 000 000 МЕ/м 2 3 раза в неделю в течение 12 мес.

По рассмотренным ранее причинам эти режимы ИФН-терапии нередко «не работают» у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями. Эффективность ИФН-терапии у детей с онкологическими гематологическими заболеваниями в 1,5-2 раза ниже: 20-25 % против 45-47 %. У взрослых ответ на терапию наблюдается еще реже — до 8 % при 1b-генотипе.

Согласно нашему опыту, требуется специфическая коррекция интерфероновой терапии хронических гепатитов В и С: расширение показаний и интенсификация лечебных схем (это возможно только после завершения ПХТ).

1. Нормальные значения АЛТ при высокой вирусной нагрузке не исключают необходимость интерфероновой терапии, так как могут не отражать истинную активность процесса, а являются проявлением ареактивации.

2. Интенсификация режимов ИФН-терапии различными путями: — увеличение дозы за счет ежедневного введения препарата в течение первых 4—6 нед и даже месяцев лечения; — удлинение курса терапии (до 12 мес при хроническом гепатите В); — комбинация двух противовирусных препаратов уже при назначении первичного курса лечения; — обязательное применение патогенетической гепатозащитной терапии.

Два последних метода коррекции терапии будут рассмотрены далее.

Необходимость интенсификации ИФН-терапии требует, особенно у детей, максимально щадящего подхода к способу введения препарата. Этому в настоящее время наиболее полно отвечает новая форма — роферонпен (так называемая ручка), так как минимальный инъекционный объем и размер иглы значительно снижают болевые ощущения и наименее травматичны.

Кроме того, интенсификация режимов лечения и особенности контингента больных требуют от врача особенно пристального внимания к побочным эффектам ИФН-терапии.

Побочные реакции лечения ИФН качественно не отличаются от приводимых в литературе у пациентов без онкологических гематологических заболеваний. К побочным эффектам относятся следующие: — гриппоподобный синдром (повышение температуры тела до 38—40 °С, озноб, головная боль, миалгии и др.), встречающийся почти у 100 % детей и 60—80 % взрослых после первых 3—5 инъекций, затем постепенно затухающий; — нарушение функций ЦНС (слабость, утомляемость, лабильность настроения) у 15—45 % больных. У 10—25 % взрослых пациентов возникает депрессия, у детей, напротив, отмечаются повышенная возбудимость, раздражительность, двигательные нарушения вплоть до судорог; — нарушения фунций органов желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, анорексия, снижение массы тела у 10—30 % больных), менее выраженные у взрослых и более значительные у детей раннего возраста; — нарушения функций сердечно-сосудистой системы (гипо- и гипертония, аритмия) возможны, но редки; — алопеция (у 15—25 % пациентов).

Интенсивность побочных реакций варьируется, чаще всего они проявляются умеренно; серьезные реакции сравнительно редки и обратимы.

Особый интерес представляют изменения в составе крови у больных онкологическими гематологическими заболеваниями на фоне лечения препаратами ИФН. У взрослых пациентов без онкологического гематологического заболевания нейтропения менее 3•109/л и тромбоцитопения менее 100•109/л встречаются с частотой от 4 до 7 %.

Сообщений о побочном миелосупрессивном действии ИФН при лечении детей с онкологическими гематологическими заболеваниями, больных гепатитами В и С, нет. Эти изменения встречались у 75 % леченных нами пациентов, но тяжелые (тромбоцитопения менее 100•109/л и нейтропения ниже 1•109/л) только у 8,3—12,5 % больных, что сопоставимо с цифрами, приводимыми итальянскими авторами, изучавшими побочные действия препаратов ИФН у 94 детей без онкологического гематологического заболевания.

В одном исследовании было зафиксировано, что нейтропения ниже 1 × 10^9 /л наблюдалась у 7,4 % детей. Также пришли к выводу, что побочные эффекты при интерфероновой терапии встречаются часто, но имеют незначительную тяжесть и обратимы. Важно отметить, что как частота, так и степень выраженности побочных эффектов зависят от возраста пациентов и дозы интерферона. Изменения в составе крови и снижение массы тела наблюдаются чаще и бывают более выражены у более молодых пациентов. Цитопения фиксировалась у всех детей до 3—5 лет, причем в основном это касалось двух линий (нейтрофилов и тромбоцитов). Снижение веса также оказывалось более заметным у детей младше 5 лет.

При дозе 3 000 000 ME изменения состава крови и похудание были умеренными или отсутствовали, а при дозах 5 000 000— 6 000 000 ME эти явления отмечали почти у всех больных и были значительны.

Анализ побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С

Актуальность. Вопрос этиотропного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС) остается актуальным и до сих пор не решен, несмотря на обширные исследования.

Эффективность лечения по данным разных исследователей не превышает 46-51% у больных ХВГС с 1-м генотипом и 70-80% у больных ХВГС с не 1-м генотипом [2-4]. Так же ограничивают их применение высокая стоимость препаратов и большое количество побочных эффектов от проводимой терапии. Целью проведения этиотропной терапии ХВГС является подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и, соответственно, прекращение инфекционного процесса. Даже отсутствие вирусологического эффекта при специфической терапии приводит к замедлению прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждению формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышению качества жизни.

«Золотым стандартом» терапии ХВГС, является комбинация стандартного рекомбинантного α2 интерферона короткого действия и рибавирина, или комбинация пегилированного интерферона и рибавирина [1,4].

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев: вирусологического (исчезновение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса из сыворотки крови), биохимического (стойкая нормализация уровня ферментов печени) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза).

В итоге, около 5% пациентов [1,5] вынуждены прерывать специфическое противовирусное лечение на начальном этапе из-за разнообразных побочных эффектов, и 20% не завершают курс лечения.

Побочные эффекты интерферона (ИФН) и рибавирина иногда вынуждают временно или постоянно снижать их дозы или отменять препараты. Некоторыми исследователями [5] показано, что для достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) необходимо получение не менее 2/3 дозы ИФН и рибавирина, поэтому эффективность комбинированной противовирусной терапии (КПВТ) напрямую зависит от наличия побочных эффектов и возможностью их коррекции.

Некоторые побочные эффекты не требуют медикаментозной терапии, так как носят легкий или среднетяжелый характер, другие — тяжелый и угрожающий жизни характер, при этом необходима специфическая коррекция. Как правило, после окончания терапии большинство побочных эффектов полностью исчезает без применения симптоматической терапии.

Проблема побочных эффектов на фоне проводимой противовирусной терапии остается практически неизученной, несмотря на многочисленные исследования.

К основным побочным явлениям, описанным в научной литературе, относят: изменения в гематологическом статусе; синдромы, схожие с гриппом, диспепсические, неврологические и астеновегетативные; аутоиммунные поражения; снижение веса; выпадение волос; огрубение кожи; аллергические реакции различной степени выраженности; местные реакции в области введения интерферонов.

Таким образом, проблема побочного действия комбинированного противовирусного лечения ХВГС, его влияние на достижение УВО является актуальной в настоящее время.

Основной целью данного исследования стало анализирование побочных эффектов терапии хронического вирусного гепатита C (КПВТ) с учетом разных схем лечения, наличия сопутствующих заболеваний и их влияния на достижение вирусологической устойчивости (УВО). Для выполнения этой задачи были поставлены следующие цели: оценить переносимость КПВТ у различных пациентов с мясами лечения, определить частоту негативных реакций и выявить их связь с достижением УВО.

Материалы и методы. В исследование были включены 50 пациентов с установленным диагнозом ХВГС, которые получали КПВТ. Диагноз был подтвержден согласно общепринятым методикам.

Из исследования исключались пациенты с микст-инфекцией (вирусный гепатит В, ВИЧ-инфекция) а так же наличием сопутствующей патологии печени (первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Бадда-Киари, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1 антитрипсина) и предшествующего специфического противовирусного лечения по поводу ХВГС, больные с наличием любого из общепринятых противопоказаний для проведения КПВТ.

До начала терапии всем пациентам проводилось определение генотипа вируса гепатита С методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме «реального времени» (с чувствительностью использованных тест-систем Амплисенс) 50 копий/мл), ультразвуковое исследование печени, клинический и биохимический анализы крови. Определение степени фиброза печени производилось методом фиброэластометрии (Fibroscan FS-502, Echosens, Франция) с определением индекса фиброза по Metavir или с помощью биопсии печени по Менгини с определением индекса гистологической активности по Ishak.

Продолжительность курса лечения составила 48 недель для пациентов с инфекцией генотипом 1в гепатита C или с циррозом печени; для больных генотипами 2 и 3а программа длилась 24 недели. В соответствии с рекомендациями по лечению хронического гепатита C, КПВТ включала комбинацию стандартного (Интрон или Альтевир 3 млн МЕ три раза в неделю) или пегилированного (ПегИнтрон 120 мкг или Пегасис 180 мкг раз в неделю) интерферона с рибавирином в дозировке от 800 до 1200 мг с учетом веса пациента.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как отсутствие РНК вируса в сыворотке крови спустя 24 недели после окончания КПВТ. Больные находились под наблюдение в течение терапии на базе Воронежской областной клинической инфекционной больницы и поликлиник Воронежа. Все пациенты были разделены на 2 группы: получающие в составе КПВТ стандартные ИФН – 52,0% (26 человек) или пегилированные ИФН – 48,0% (24 человек). Пациенты были сопоставимы по возрасту и полу: средний возраст составил 40,3 ±10,4, количество мужчин — 57,1%, женщин 42,9%.

Для анализа полученных данных применялись описательные методы математической статистики с использованием программы Microsoft Excel 2010. Достоверность выявленных различий оценивалась с помощью непараметрических статистических методов, при этом различия считались значимыми при p≤0,05.

Результаты. По данным эпидемиологического анализа, инфекция хроническим вирусным гепатитом C была диагностирована случайно в 34% случаев и протекала без клинических симптомов. Равное число пациентов (по 8 человек, что составляет 19,2%) проходили обследование по поводу диспепсических проявлений и длительного повышенного уровня печеночных ферментов.

У 30 % пациентов в анамнезе отмечались неоднократные операции или переливание крови; употребление внутривенных наркотиков — у 16% человек. Длительность заболевания до начала противовирусной терапии составила в 1 группе 3±1,4 лет, во 2 группе 5±3,4лет. Степень фиброза по Metavir в среднем составил в 1 группе 1±0,85 балла, во второй группе выше — 1,9±1,5 баллов.

Среди всех пациентов УВО определялся в большинстве случаев — 80,0%, при применении обоих видов терапии, но при этом достоверных различий между группами по этому признаку не выявлено. Эффективность терапии в 1 группе составила 75,1%, во 2 группе — 78,2%. Отсутствие вирусологического ответа в половине случаев связано с отменой препаратов из-за развития выраженных побочных эффектов (прогрессирование неврологической симптоматики с развитием энцефалопатии в 1 группе, длительная некупируемая лихорадка во 2 группе).

Частота побочных эффектов в общей выборке была достаточно высокой — 72,3% среди всех пациентов, при этом в 1 и 2 группе нежелательные явления встречались с одинаковой частотой (69,1% и 73% соответственно).

В течение всего периода терапии у большинства пациентов наблюдался астеновегетативный синдром, проявляющийся выраженной слабостью, усталостью и нарушением сна. Примечательно, что этот синдром фиксировался значительно чаще у пациентов второй группы, принимающих пегилированные интерфероны (30,7%), что в 2,1 раза превышало показатели первой группы (66,6%). Уменьшение настроения и проявления раздражительности отмечались у 23,0% пациентов первой группы и 25,0% второй группы, причем эти жалобы чаще всего возникали между 24-й и 12-й неделями терапии. В отличие от данных, приведенных в литературе, случаи депрессии, вызванной КПВТ, среди данной выборки не были зафиксированы. Для оценки состояния пациентов на предмет депрессии использовался опросник Цунга в начале и в конце курса лечения.

Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой до 38±0,85?С, миалгией, артралгией, выявлен достоверно чаще в у пациентов 1 группы (38,4%), чем у 2 группы (30,1%). Длительность лихорадки составляла в среднем 14±2 недель, первый подъем температуры всегда сопровождал начало КПВТ. Лихорадка купировалась применением препаратов НПВС в стандартных дозировках.

Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в виде снижения аппетита, тошноты, периодической диареи, боли, вздутия в животе отмечались у 34,6% пациентов 1 группы, что в 2,08 раза чаще, чем во 2 группе (16,6%) .Желтуха на фоне КПВТ встречалась у 2 человек в каждой группе (по 8,3% и 7,6% соответственно).

Среднее снижение веса пациентов составило 10,5±5,1 кг к концу КПВТ, данный эффект наблюдался в 2,3 раза чаще у первой группы (19,2%), чем у второй (8,3%).

Среди побочных эффектов выпадение волос, сухость кожи и зуд были зарегистрированы редко: в первой группе у 2 человек (7,6%), во второй — у 3 человек (12,5%).

Обострение имеющихся сопутствующих соматических заболеваний встречались в обеих группах приблизительно с одинаковой частотой (30,1% и 27,6% соответственно). Чаще всего встречались обострения хронического панкреатита, язвенной болезни желудка, сахарного диабета.

Частота появления новых соматических заболеваний на фоне КПВТ напрямую зависела от используемых препаратов: это явление фиксировалось значительно чаще при использовании стандартных интерферонов, нежели пролонгированных форм. В первой группе было зафиксировано проявление псориаза (7,6%) и аутоиммунного тиреоидита (15,3%), тогда как во второй группе отмечались случаи гипотиреоза и сахарного диабета (по 4,1% пациентов).

Гематологические осложнения встречались в обеих группах. Анемия, регистрируемая в виде снижения гемоглобина ниже 110г/л, встречалась чаще всего в середине терапии (24±3недели КПВТ). Во второй группе анемия выявлена достоверно чаще – в 2,4раза чаще (38,4%случаев), чем в 1 группе (16% случаев). Эритропоэтин для коррекции анемии применялся в 4 случаях (8%), у остальных коррекции анемии не требовалось.

Среди пациентов обеих групп при наличии анемии УВО встречается в 49,7% случаев, при отсутствии анемии достоверно реже (в 1,35 раз) — у 36,6% пациентов. Таким образом, наличие анемии, в сочетании с другими факторами можно считать предиктором эффективности КПВТ.

Напротив, частота тромбоцитопении на фоне КПВТ коррелировала с отсутствием УВО. Пациенты со снижением уровня тромбоцитов в 1,8 раз реже достигали УВО. Среди всех пациентов тромбоцитопения встречалась только у 8,0% пациентов, что реже, чем по литературным данным. В обеих группах частота данного побочного действия была одинаковой.

Выводы

1. Эффективность терапии с применением препаратов пегилированных или стандартных интерферонов оказалась сходной.

2. Гематологические нежелательные эффекты выявлены достоверно чаще при использовании пегилированных ИФН в составе противовирусной терапии.

3. Гриппоподобные симптомы на фоне КПВТ чаще встречались у пациентов, проходивших лечение стандартными интерферонами.

4. Астеновегетативный синдром чаще наблюдали у пациентов, проходивших терапию пегилированными интерферонами.

5. Выявлена зависимость между достижением устойчивого вирусологического ответа и величиной снижения уровня гемоглобина.

Как можно заразиться вирусом?

Наиболее часто гепатит С выявляют у:

• наркоманы;
• младенцы, заразившиеся от матерей;
• люди, ведущие активную сексуальную жизнь.

Заражение может произойти в кабинете у стоматолога, гинеколога, при посещении маникюрного салона либо при набитии татуировок.

Симптомы у женщин

Патология проявляется схожим образом как у мужчин, так и у женщин. В острой стадии заболевания женщина может ощущать:

• общее недомогание, выраженную усталость;
• потерю аппетита.

Кожа начинает желтеть, изменяется температура тела.

При хроническом гепатите вначале отсутствуют выраженные симптомы, затем пациентка сильно худеет, испытывает эмоциональную нестабильность, проблемы со стулом, появляется бессонница.