К какой группе препаратов относятся индукторы микросомальных ферментов печени

Индукторы микросомальных ферментов печени относятся к группе веществ, которые стимулируют активность микросомальных ферментов, таких как цитохром P450. Эти соединения, включая некоторые лекарственные препараты и химические вещества, могут ускорять метаболизм различных препаратов и токсинов, что влияет на уровень их биодоступности и эффективность лечения.

Классическими примерами индукторов являются рифампицин, фенобарбитал и некоторые ароматические углеводороды. Увеличение активности микросомальных ферментов может приводить к снижению концентрации лекарств в организме, что важно учитывать при проведении терапии.

Индукторы микросомальных ферментов печени к какой группе относятся

Темп удаления эндогенных метаболитов и ксенобиотиков из печени определяется активностью ферментной системы монооксигеназ, расположенной в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Эта ферментная система подвержена воздействию различных индуктивных веществ с различной химической структурой. Процесс ферментативной индукции можно применить для увеличения экскреторной функции печени.

Зиксорин (Zixorin, флумецинол, Gedeon Richter, Венгрия)

Данный препарат стимулирует активность оксидазных ферментов в микросомах печени, способствует увеличению синтеза глюкуронидов и усиливает выделение желчи. Зик-сорин влияет исключительно на микросомальные ферменты, что делает его оптимальным средством для профилактики и терапии гипербилирубинемии неконъюгированного типа, связанной со сниженной активностью или уровнем оксидазы или глюкуронилтрансферазы. Он эффективно всасывается в желудочно-кишечном тракте, подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой и калом.

Состав: одна капсула содержит 100 мг флумецинола. Один флакон (20 мл) содержит 200 мг флумецинола (1 мл = 10 мг).

Формула в структурном виде:

Режим применения для взрослых: при хронических недугах 1 раз в неделю по 400—600 мг (4—6 капсул) во время либо после приема пищи.

Для проведения индуцированной холецистографии требуется употребление единственной дозы 600 мг зиксорина за три дня до мероприятия.

С целью предотвращения желтухи у новорожденных беременной женщине назначают единовременную дозу 400 мг зиксорина за 1—3 дня до предполагаемых родов.

Детям для предупреждения желтухи новорожденных необходимо вводить 10 мг (1 мл) на 1 кг веса тела.

С лечебной целью новорожденным с уровнем билирубина 60—70 %, которые нуждаются в трансфузии, назначают 10 мг (1 мл) на каждые 1 кг массы тела. Детям, страдающим синдромом Криглера — Найяра II типа, требуется еженедельное введение по 10 мг (1 мл) на 1 кг веса.

Среди возможных побочных реакций может наблюдаться чувствительность к препарату. В некоторых случаях после приема лекарства появляется тошнота.

Важно помнить, что индуктивные средства временно угнетают функцию печени при наступлении эффекта, поэтому в острых токсических состояниях могут ухудшить состояние больного.

Индукторы микросомальных ферментов печени к какой группе относятся

Ниже представлены ферментные индуктора и ингибиторы. Индукторы значительно ускоряют метаболизм других веществ, зачастую за считанные часы или дни, но в некоторых случаях могут потребоваться недели. Ингибиторы, как правило, действуют менее продолжительно.

Средства и привычки, способствующие активизации метаболизма лекарств системой цитохромов Р450:

Лекарства, ингибирующие метаболизацию других лекарств цитохромами Р450:

Данная информация носит рекомендательный характер и не заменяет консультацию с врачом. Более подробные сведения в пользовательском соглашении.

Цитохром Р450

Фермент Цитохром Р450 принадлежит к группе ферментов, содержащих гемовый комплекс, который нековалентно связан с полипептидной цепью или гемопротеинами. Данный фермент получил свое название благодаря способности гемопротеина образовывать комплекс, который наиболее эффективно поглощает свет с длиной волны 450 нм. Цитохром Р450 участвует в метаболизме эндогенных веществ, включая синтез стероидов, а также метаболизм ретиноевой и жирных кислот и других соединений.

Микросомальные ферменты печени могут активироваться лекарственными препаратами, которые связываются с рецептором в цитоплазме или ядре клетки. Этот рецептор, после связывания, имеет возможность перемещаться в ядро, формируя гетеродимер, который связывается с промоторными участками генов Р450, способствуя повышению их экспрессии. К подобным индукторам относятся омепразол, фенобарбитал, рифампицин и другие.

Индукция ферментной системы может увеличивать ее метаболический уровень в 2-4 раза. Данное повышение скорости синтеза фермента будет продолжаться до тех пор пока присуствует средство-индуктор. К своим первоначальным значениям ферментная система может вернуться в течение от одной до трех недель.

Что происходит с лекарственным средством после того как оно было метаболизировано?

Препараты, вызывающие активацию через метаболические процессы в печени, обладают более сильным воздействием и могут вызывать токсичность. Важно отметить, что лекарства, метаболизируемые инактивирующими путями, могут действовать медленнее и менее активно. Некоторые внутренние молекулы, такие как стероиды и билирубин, могут также подвергаться дополнительным метаболическим изменениям.

Кроме того, микросомальные ферменты печени могут быть замедлены под влиянием медикаментов, которые непосредственно взаимодействуют с этими ферментами.

Процесс ингибирования может работать либо путем конкурентного ингибирования лекарственных средств, вводимых вместе, либо посредством процесса необратимого ингибирования. В случае конкурентного ингибирования, лекарства связываются с P450 и конкурентно ингибируют метаболизм лекарств, вводимых вместе. В случае необратимого ингибирования, лекарство метаболизируется P450, и образующийся промежуточный продукт реакции взаимодействует с гемовым фрагментом. Это приводит к ингибированию метаболизирующего эффекта Р450.

Индукторы микросомальных ферментов печени к какой группе относятся

В статье обсуждаются аспекты метаболизма лекарств у пациентов с различными заболеваниями печени. Рассматриваются патофизиологические механизмы, влияющие на биотрансформацию веществ в зависимости от степени поражения гепатоцитов. Указывается на причины лекарственного взаимодействия фармакологических средств, которое может привести к нежелательному увеличению концентрации медикаментов в крови, а также к усилению и продлению терапевтического эффекта с высоким риском возникновения побочных реакций.

Основные термины: терапевтический эффект, преобразование веществ, обмен веществ

Метаболизм (биотрансформация) – это комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства (ЛС) в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), выводящиеся из организма [1–3]. В результате биотрансформации лекарственных веществ происходит:

1. утилизация медикаментов с уменьшением их фармакологической активности;
2. увеличение эффективности лекарственных компонентов;
3. формирование вредных метаболитов.

Почти все лекарственные средства растворимы в липидах, что позволяет им легко проходить через клеточные мембраны и быстро достигать целевых тканей, однако они не способны выводиться из организма. Преобразования этих лекарств заканчиваются образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся с желчью и мочой [4, 7, 9].

Фармакологически активный препарат может преобразовываться в другое активное вещество, при этом метаболиты некоторых лекарств могут быть менее активными и менее токсичными по сравнению с исходными веществами. Биотрансформация других препаратов приводит к образованию метаболитов, обладающих большей активностью, чем вводимые в организм лекарства [11, 12].

Существует два типа химических реакций, связанных с метаболизмом лекарственных средств в организме:

1. Синтетические реакции, которые основываются на конъюгации лекарственных средств с эндогенными субстратами, такими как глюкуроновая, уксусная и серная кислоты, аденозилметионин, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода. Эта конъюгация происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную и эпоксидную. В результате реакции молекула препарата становится более полярной, что упрощает ее выведение из организма [14].
2. Несинтетические превращения подразумевают изменение молекул лекарств с начальной фармакологической активностью путем окислительных процессов, восстановления и гидролиза, что может приводить к уменьшению, увеличению или полной утрате активности.

Несинтетические реакции метаболизма ЛС разделяются на две группы: немикросомальные и микросомальные. Немикросомальные ферменты биотрансформируют в печени небольшое число лекарственных веществ путем конъюгации (исключая глюкуронидную), восстановления и гидролиза.

Основные процессы микросомальной биотрансформации происходят в печени и включают реакции окисления, восстановления и гидролиза [8, 10]. Окисление представляет собой присоединение атома кислорода к молекуле лекарственного средства и/или удаление атома водорода. Восстановление, в свою очередь, включает присоединение атома водорода к молекуле ЛС и/или удаление атома кислорода. Гидролиз заключается в добавлении воды [15]. Процессам микросомального преобразования подвержены жирорастворимые ЛС, которые способны проникать через мембраны эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и взаимодействовать с цитохромами [13].

Метаболизм ЛС делится на две фазы. В первой фазе метаболизма под воздействием ферментов происходят процессы гидроксилирования, окисления, восстановления или гидролиза. В результате этих реакций в молекуле образуется химически активный радикал, к которому во второй фазе присоединяется конъюгирующая молекула [9].

Система гемопротеинов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов – гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся монооксигеназы, цитохром С – редуктаза, цитохром Р450 [14]. Цитохром Р450 активирует молекулярный кислород и окисляемый субстрат, изменяя их электронную структуру и облегчая процесс гидроксилирования.

Активность ферментов в гепатоците зависит от предшествующего лечения заболеваний печени и генетических факторов, что объясняет избирательный гепатотоксический эффект у некоторых пациентов. Метаболизм лекарственных средств варьируется в зависимости от степени активности ферментов. Главным ферментом печени является цитохром CYP3А4, который составляет 60% от общего числа цитохромов, метаболизирует 60% лекарств и отвечает за индукцию или ингибирование микросомальных ферментов [14]. Лекарства, которые метаболизируются CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс, то есть между дозой, необходимой для достижения терапевтического эффекта, и токсической дозой существует небольшая разница. Увеличение концентрации препарата может вызвать токсическое воздействие, в то время как его снижение может привести к утрате эффективности.

На втором этапе биотрансформации лекарственных средств или их метаболитов происходит связывание с одной молекулой, растворимой в воде, такой как глутатион, сульфат или глюкурониды, что приводит к утрате их биологической активности. В итоге формируются конъюгаты, которые хорошо растворяются в воде и выводятся почками, или, если их молекулярная масса превышает 200 кДа, выводятся с желчью.

Глюкуроновая кислота, образующаяся из глюкозы, относится к важным конъюгирующим веществам, растворимым в воде. Конъюгация веществ с глюкуроновой кислотой приводит к образованию полярных соединений, менее токсичных по сравнению с исходными неконъюгированными продуктами первой стадии.

Недостаток образования конъюгатов с билирубином является причиной гипербилирубинемии, что приводит к увеличению уровня неконъюгированного билирубина (синдром Жильбера). Доброкачественная функциональная семейная форма неконъюгированной гипербилирубинемии проявляется повышением уровня билирубина в крови (21–85 мкмоль/л) [17].

Это заболевание вызвано мутацией гена на второй паре хромосом, который кодирует уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу. Этот микросомальный фермент отвечает за преобразование неконъюгированного билирубина в конъюгированный моно- и диглюкуронид билирубина. Дефект передается по аутосомно-рецессивному типу [16].

Синдром Жильбера характеризуется снижением связывания билирубина с глюкуроновой кислотой в печени до 30% от нормального уровня [5]. При морфологическом анализе печени патологических изменений, кроме липофусциноза, не наблюдается. Липофусцин представляет собой гликопротеид, который образуется в результате окисления липидов и частично протеидов, накапливающихся из-за недостатка микросомальных ферментов.

В печени выявляются мелкие гранулы в гепатоцитах вблизи центральных вен. Проба с фенобарбиталом, индуцирующим конъюгирующую уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу печени, вызывает снижение уровня билирубина. У больных синдромом Жильбера изменен метаболизм ЛС, метаболизирующихся при помощи микросомальных ферментов (цитохрома Р-450).

На работу множества ферментов, участвующих в обмене лекарственных средств, могут влиять иные препараты. Когда два действующих вещества соперничают за один и тот же участок связывания на ферменте, метаболизм менее активного средства замедляется, что приводит к удлинению его терапевтического эффекта [14].

Существуют медикаменты, способные модифицировать действие ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, вызывая тем самым их быструю или замедленную инактивацию. Увеличение активности ферментов называется индукцией, в то время как уменьшение – ингибированием. При индукции препарат активирует синтез или замедляет распад ферментов, занимающихся метаболизмом другого лекарства.

Вещества, индуцирующие ферменты, растворяются в жирах, служат субстратами ферментов, которые они индуцируют. Препараты, повышающие активность цитохрома Р450, называются стимуляторами. В результате действия стимуляторов повышается скорость метаболизма как самого препарата, вызвавшего индукцию фермента, так и других лекарственных веществ, метаболизирующихся при его участии. Указанные процессы приводят к снижению сывороточной концентрации препарата, ослаблению выраженности и продолжительности действия. Если же в ходе метаболизма образуются активные или токсичные метаболиты, терапевтические и побочные эффекты, напротив, усиливаются.

Индукция ферментов проявляется в увеличении их объема и активности, что приводит к гипертрофии эндоплазматического ретикулума клеток печени, где располагаются метаболизирующие ферменты. Внезапная отмена или прекращение действия индуктора вызывает рост плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. При синдроме Жильбера можно снизить желтуху с помощью индукций. Долгосрочное применение лекарства способствует индукции метаболизирующих его ферментов, в результате чего метаболизм препарата увеличивается в 2–4 раза.

Скорость появления и обратимость индукции ферментов зависят от типа индуктора и темпов синтеза новых ферментов. Этот адаптивный процесс является медленным и может занимать от нескольких дней до нескольких месяцев.

Ингибирование ферментов метаболизма ЛС является причиной медикаментозного взаимодействия, что приводит к нежелательному повышению концентрации препарата в крови, усилению и удлинению терапевтического действия с повышением риска побочных эффектов. При этом сывороточная концентрация метаболитов снижается. Это происходит, когда два ЛС конкурируют за связь с одним ферментом. Пока энзимы Р450 метаболизируют первый препарат, второй препарат может потерять возможность метаболизироваться и избыточно накапливается в организме.

Если какое-либо вещество подавляет цитохром, это Воздействует на метаболизм лекарственного средства. Данное влияние проявляется в увеличении периода полужизни лекарства и росте его концентрации. Определенные ингибиторы могут воздействовать одновременно на несколько изоформ ферментов. Чем больше доза ингибитора, тем быстрее проявляются его эффекты и тем они заметнее. Ингибирование происходит быстрее, чем индукция, и его можно заметить уже через 24 часа после начала применения ингибиторов.

Способ введения лекарственного средства имеет значение для скорости и степени угнетения активности фермента. При внутривенном введении препарата взаимодействие происходит быстрее [14]. Если как ингибитор, так и лекарство имеют короткий период полураспада, максимальное взаимодействие наблюдается на 2–4-й день, и именно столько времени потребуется для устранения эффекта этого взаимодействия.

Активное вещество лекарственного препарата или его метаболиты взаимодействуют с белками паренхимы печени, действуя как гаптен. Измененный белок становится объектом иммунного ответа. На мембранах гепатоцитов располагаются изоферменты Р450, активация которых приводит к выработке антител и иммунным повреждениям гепатоцитов.

При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторное назначение ЛС приводит к усилению иммунной реакции.

Метаболизм лекарственных средств может нарушаться при заболеваниях печени, таких как цирроз (ЦП), где находятся ферменты, ответственные за обмен веществ. Цирроз характеризуется снижением количества активных гепатоцитов, изменениями в структуре печени и кровеносной системе из-за фиброза, что приводит к образованию регенерационных узлов и сосудистых соединений [6, 18]. Уровень нарушения метаболических процессов зависит от степени повреждения гепатоцитов, однако не всегда соответствует биохимическим показателям функции печени. При тяжелом циррозе замедление выведения препаратов приводит к усилению их терапевтического эффекта и побочных реакций, так как активность изоферментов цитохрома Р450 значительно снижается.

При употреблении умеренных доз медикаментов все системы организма функционируют с повышенной активностью. Однако при патологиях печени эта активность оказывается пониженной, что влияет на способность гепатоцитов метаболизировать препараты, изменяя процессы окисления и глюкуронидизации. В случае заболеваний печени наблюдается снижение клиренса лекарств и удлинение периода их полувыведения, вызванные уменьшением экстракции медикаментов гепатоцитами и увеличением объема распределения.

Все ЛС, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы – с высоким и низким печеночным клиренсом. Обычные дозы ЛС с высокой печеночной экстракцией обладают выраженным риском передозировки, т.к. могут вызывать тяжелый токсический эффект при ЦП. Опасность кумуляции велика при повторном введении препаратов. Таким больным дозы препаратов должны быть уменьшены соответственно снижению печеночного кровотока.

Выведение данных медикаментов при отсутствии заболеваний печени обусловлено как мощностью печеночного кровотока, так и характеристиками метаболических процессов. В обычных условиях, после прохождения через печень перорально введённого лекарства из данной группы, его уровень в крови печеночной вены составляет лишь маленький процент от уровня в воротной вене, что свидетельствует о том, что значительная часть лекарства уже подверглась метаболизму. Наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтов уменьшает экстракцию препаратов, благодаря чему большая часть их из желудочно-кишечного тракта попадает в системный кровоток, обходя печень. При снижении печеночного кровотока и уменьшении метаболической активности печени, концентрация препарата в плазме возрастает. Например, если уровень выделения препарата печенью снижается с 95% до 90%, его концентрация в плазме увеличивается вдвое.

Следовательно, метаболизм лекарственных средств, который происходит с участием микросомальных ферментов (цитохрома Р-450), зависит от наличия у пациента патологий печени, при этом степень нарушения биотрансформации определяется степенью повреждения гепатоцитов. Замедление выведения приводит к усилению как терапевтических, так и побочных эффектов лекарственных средств.

Литература

1. Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова. Основы клинической фармакологии. Москва: Медицинское информационное агентство, 2002. 95 с.
2. Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Москва: Универсум паблишинг, 1997. Выпуск 2. 530 с.
3. Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Москва: Универсум Паблишинг, 2000. 67 с.
4. Ю.Б. Белоусов, Н.Ю. Ханина. Методики определения дозирования лекарств для пациентов с циррозом печени. Фарматека, 2006;1:76–84.
5. Заболевания печени и желчевыводящих путей. Руководство для специалистов. Под редакцией В.Т. Ивашкина. Москва: Издательский дом «М-Вести», 2002. 10–247 с.
6. Л.Ю. Ильченко, Е.В. Винницкая, О.С. Васнев, А.В. Петраков, И.А. Шляховский. Вопросы диагностики и терапии основных осложнений печени. Фарматека, 2007;2:71–78.
7. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетические исследования. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001:384 с.
8. Комиссаренко И.А., Лазебник Л.Б., Михеева О.М. Специфика обмена гипотензивных препаратов у пациентов с заболеваниями органов пищеварения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. 2009;8(6):239.
9. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии. М.: ГЭОТАР-Мед, 2003:227 с.
10. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Михеева О.М. Тактика лечения артериальной гипертензии у пациентов с заболеваниями печени. Фарматека. 2014;1:16–9.
11. Лоуренс Д.Р. Основы клинической фармакологии. М. Медицина, 1991:320 с.
12. Мирошниченко И.И. Введение в фармакокинетику. М.: ГЕОТАР-Мед, 2002:186 с.
13. Михеева О.М. Роль печени в метаболизме лекарственных средств. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011;2:121–4.
14. Полунина Т.Е. Поражения печени, вызванные медикаментами. Лечащий врач. 2005;3:9–12.
15. Шульпекова Ю.О. Медикаментозные поражения печени. Consilium medicum. 2006;8(7):10–3.
16. Шулятьев И.С., Ильченко Л.Ю., Дроздов В.Н. Синдром Жильбера: особенности. Гепатология. 2005;2:4–10.
17. Шулятьев И.С., Ильченко Л.Ю., Петраков А.В., Сильвестрова С.Ю., Дроздов В.Н. Анализ функционального состояния системы цитохрома Р-450 у пациентов с синдромом Жильбера. Гепатология. 2004;5:34–6.
18. Яковенко Э.П. Цирроз печени: актуальные вопросы. Медицинский вестник. 2008;35(432):9–10.

Нормы для пациентов разного возраста

Для эффективного лечения заболеваний печени необходимо осуществить полное диагностическое обследование, которое включает, в частности, биохимический анализ крови. Анализ активности ферментов проводится в совокупности, так как различные показатели могут указывать на разные нарушения. В таблице приведены нормальные значения и их возможные отклонения.

для женщин — не более 34 ед/л

для представительниц женского пола — не превышает 30 ед/л

для женщин — от 6 до 42 ед/л

Фермент АЛС играет ключевую роль в диагностике при подозрении на гепатит, жирную дистрофию или цирроз печени. Нормальные его уровни изменяются в зависимости от возраста. Показатели измеряются в единицах на литр, и нормы для разных возрастных групп следующие:

• новорожденные – до 49;
• дети до 6 месяцев – 56 и выше;
• до года – не более 54;
• от 1 до 3 лет – до 33;
• от 3 до 6 лет – 29;
• старшие дети и подростки – до 39.

Медикаменты накапливаются в тканях печени и могут приводить к увеличению активности ее ферментов

ВАЖНО! Биохимический анализ крови – это важное, но не единственное исследование, по которому определяют состояние печени. Также проводят УЗИ и дополнительные обследования по необходимости.

Особенности определения при беременности

При нормальном течении беременности практически все показатели ферментов остаются в пределах нормы. На поздних сроках возможно незначительное повышение уровня щелочной фосфатазы в крови – явление связано с образованием этого соединения плацентой. Повышенные ферменты печени могут наблюдаться при гестозе (токсикозе) либо свидетельствуют об обострении хронических заболеваний.

Цирроз — это крайне тяжелое состояние, при котором здоровая печеночная ткань заменяется рубцовыми образованиями из соединительной ткани. Данное заболевание невозможно вылечить, так как восстановление печени возможно лишь благодаря нормальным гепатоцитам. В крови отмечается рост всех специфических и неспецифических ферментов, а также увеличение уровня связанного и несвязанного билирубина. В то же время уровень белка уменьшается.

Индукторы микросомальных ферментов печени к какой группе относятся

В данной статье содержится информация, освещающая актуальные классификации и основные характеристики лекарственных средств, которые проходят биотрансформацию в организме человека. Биотрансформация (метаболизм) представляет собой изменение химической структуры медикаментов, а также их физико-химических свойств под воздействием ферментов организма. Это делается для трансформации липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками и не реабсорбируются. Приведенный в статье материал используется на практических занятиях по клинической фармакологии для студентов Пятигорской государственной фармацевтической академии.

1. Воздействие ГАМК и пирацетама на мозговое кровообращение и механизмы нейрорегуляции / М.Н. Ивашев [и др.] // Фармакология и токсикология. – 1984. – № 6. – С. 40–43.

2. Ивашев, М.Н. Клиническая фармация как средство повышения качества подготовки провизоров / М.Н. Ивашев, А.В. Сергиенко // Международный журнал экспериментального образования. – 2013. – № 1. – С. 140–141.

3. Исследование роли нейро- гуморальных систем в патогенезе экспериментальной хронической сердечной недостаточности / С.Ф. Дугин, Е.А. Городецкая, М.Н. Ивашев, А.Н. Крутиков // Информационный бюллетень РФФИ. – 1994. – Т. 2. – № 4. – С. 292.

4. Клиническая фармакология медикаментов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции в учебном процессе / А.В. Арльт [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 8. – С. 43–47.

5. Клиническая фармакология средств, применяемых против язв, в процессе обучения студентов / Е.Е. Зацепина [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 8. – С. 48–49.

6. Клиническая фармакология пероральных сахароснижающих лекарственных средств в обучении студентов фармацевтических вузов / А.В. Сергиенко [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 10. – С. 17–20.

7. Клинические аспекты фармакологии противоэпилептических препаратов в учебном процессе студентов / Т.А. Лысенко [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 12–1. – С. 19–22.

8. Исследование клинической фармакологии антиаритмических медикаментов в обучении студентов / М.Н. Ивашев [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2013. – № 1. – С. 67–70.

Аспекты улучшения преподавания клинической фармакологии / М.Н. Ивашев [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 8. – С. 82–84.

10. Сулейманов С.Ш. Юридические и этические аспекты применения лекарственных средств // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 2007. – № 9. – С. 13–19.

Лекарственные средства, используемые для лечения различных заболеваний, в организме претерпевают изменения, и в ходе этих трансформаций (биотрансформации) может значительно варьироваться как терапевтический эффект, так и уровень токсичности [2, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Это важно учитывать, особенно при одновременном применении нескольких препаратов.

Биотрансформация (метаболизм) представляет собой процесс изменения химической структуры лекарственных средств и их физико-химических характеристик под воздействием ферментов организма. Это необходимо для преобразования липофильных веществ, которые легко повторно всасываются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками и не реабсорбируются обратно в почечных канальцах.

Биотрансформация липофильных ЛС в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печёночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).

В конце 50-х лет прошлого века была выявлена универсальная гемосодержащая монооксигеназа – цитохром Р450. Открытие принадлежит М. Клингербергу и Д. Гарфинкелю, которые установили, что по химическому составу простетической группы этот фермент относится к цитохромам.

В 1964 году Т. Омура и Р. Сато обнаружили, что комплекс восстановленного гемопротеина с угарным газом демонстрирует характерный пик при 450 нм, что и стало причиной названия фермента. На сегодняшний день известно более 150 видов Р450, найденных в животных, растениях, грибах и бактериях. Следует отметить, что гемопротеин отсутствует у строго анаэробных бактерий. Прокариоты содержат водорастворимый Р450.

Переход к эукариотическим системам сопровождается встраиванием Р450 в мембрану, как в случае дрожжей и грибов. Все цитохромы Р450 высших организмов – мембранные ферменты. Р450 играют важную роль в окислении многочисленных соединений, как эндогенных (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, проста- гландины, лейкотриены, биогенные амины), так и экзогенных (лекарства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены, мутагены и т.п.), последние называют ксенобиотиками.

В крови присутствует плазма, а в таких органах, как печень, кишечник, легкие, кожа, слизистые оболочки и других тканях, находятся немикросомальные ферменты, которые расположены в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты способны вовлекаться в обмен гидрофильных веществ.

Существует два основных типа метаболизма лекарственных средств: – несинтетические реакции – метаболическая преобразование (окисление, восстановление, гидролиз); – синтетические реакции – конъюгация (ацетилирование, метилирование, формирование соединений с глюкуроновой кислотой, глицином и другими).

Лекарственные средства могут подвергаться метаболической биотрансформации, в результате чего образуются метаболиты, или конъюгации, в ходе которой формируются конъюгаты. При этом большинство лекарственных препаратов сначала проходит этап метаболической трансформации через несинтетические реакции, что приводит к образованию реакционноспособных метаболитов. Эти метаболиты затем взаимодействуют в рамках реакций конъюгации. Несмотря на то, что метаболиты обычно менее активны, чем оригинальные вещества, в некоторых случаях они могут иметь более выраженную активность (или токсичность). Конъюгаты, как правило, обладают низкой активностью.

К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз.

Окисление некоторых лекарственных средств осуществляется при помощи немикросомальных ферментов, находящихся в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты обладают специфичностью к субстратам; так, например, моноаминоксидаза типа А (МАО А) отвечает за метаболизм норадреналина, адреналина и серотонина, тогда как алкогольдегидрогеназа преобразует этиловый спирт в ацетальдегид.

Восстановление препаратов может происходить с участием как микросомальных (например, хлорамфеникол), так и немикросомальных ферментов (таких как хлоралгидрат и налоксон).

Гидролиз ЛС осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛС. Гидролизу подвергаются сложные эфиры – ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.

В ходе биосинтетических процессов (конъюгация) к функциональным группам молекул медикаментов или их метаболитов присоединяются фрагменты эндогенных веществ (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфатов и других) или полярные химические группы (ацетильные, метильные группы). Эти процессы происходят с участием ферментов (преимущественно трансфераз), обнаруживаемых в печени, а В других органах (легкие, почки). Ферменты локализуются в микросомах или цитозольной фракции.

Самой распространённой реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Процесс присоединения остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) осуществляется благодаря микросомальному ферменту глюкуронилтрансферазе, который имеет низкую специфичность к субстратам. Это приводит к тому, что множество лекарственных средств, а также некоторые экзогенные вещества, такие как кортикостероиды и билирубин, могут участвовать в реакциях конъюгации с глюкуроновой кислотой. В результате конъюгации формируются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся через почки (многие метаболиты также проходят через конъюгацию). Конъюгаты, как правило, менее активны и более токсичны по сравнению с исходными лекарственными средствами.

Скорость биотрансформации ЛС зависит от многих факторов. В частности биотрансформация зависит от активность ферментов, метаболизирующих ЛС, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Кроме того, вещества могут накапливаться в жировой ткани, которой у женщин от природы больше. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

На стадии эмбрионального развития большинство ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, отсутствуют. У новорожденных в течение первого месяца жизни активность этих ферментов остается на низком уровне и достигает нормальных значений только через 1–6 месяцев. Это объясняет, почему некоторые медикаменты могут назначаться в как сниженных, так и увеличенных дозах, например, диакарб. Гематоэнцефалический барьер в этот период не выполняет своих функций, из-за чего все медикаменты быстро проникают в головной и спинной мозг младенца, что может иметь негативные последствия. Поэтому в первые недели жизни следует избегать назначения ряда препаратов, таких как хлорамфеникол (левомицетин), так как из-за недостаточной активности ферментов процессы его конъюгации замедляются и наблюдаются токсические эффекты.

С возрастом, особенно после 60 лет, активность печени уменьшается, что приводит к снижению скорости обмена веществ для многих лекарственных средств (лс), и поэтому такие препараты назначают в сниженных дозировках. При наличии заболеваний печени наблюдается снижение активности микросомальных ферментов, что замедляет процесс биотрансформации ряда ЛС и приводит к усилению и удлинению их фармакологического воздействия. У больных с состоянием усталости или ослабления способность к обезвреживанию ЛС также замедляется [1, 3, 10].

Некоторые лекарственные средства (такие как фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин и гризеофульвин) способны вызывать индукцию микросомальных ферментов печени, что приводит к увеличению их синтеза. Это может вести к тому, что при совместном применении с такими индукторами других препаратов (например, глюкокортикоидов или пероральных контрацептивов) происходит ускорение метаболизма этих веществ, что, в свою очередь, снижает их эффект. В некоторых ситуациях также наблюдается увеличение скорости метаболизма самого индуктора, что приводит к снижению его фармакологических действий (как в случае с карбамазепином).

Некоторые ЛС (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких препаратов как: циклоспорин, мидазолам, алпразолам чем усиливают их действие. При одновременном применении ЛС с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Скорость обмена веществ некоторых лекарственных средств зависит от генетических факторов. В фармакологии выделился новый раздел – фармакогенетика, целью которого является исследование патологии ферментов, участвующих в метаболизме лекарств. Изменения в активности ферментов зачастую являются результатом мутаций в генах, отвечающих за их синтез.

Нарушение структуры и функций фермента называется энзимопатией. При наличии энзимопатий активность фермента может повыситься, что приводит к ускорению метаболизма лекарственных средств и снижению их эффекта. В противном случае, если активность ферментов понижается, процесс разрушения лекарств затягивается, что может привести к усилению их действия и возникновению токсических эффектов.