Как улучшить плотность костей после лечения золедроновой кислотой при МДС

Если после введения золедроновой кислоты у вас ухудшилась плотность костей, необходимо обратиться к врачу для тщательной диагностики и коррекции лечения. Врач может предложить дополнительные исследования, чтобы выяснить причины изменения плотности и оценить состояние костной системы.

В зависимости от результатов обследования возможно назначение других препаратов, таких как бисфосфонаты, костные активаторы или препараты, содержащие витамин D и кальций. Также может быть рекомендована физическая активность и изменение рациона питания для поддержки здоровья костей.

Влияние золедроновой кислоты на минеральную плотность костной ткани и биохимические маркеры костного ремоделирования (результаты трехлетнего наблюдения)

В течение 36 месяцев было проведено открытое проспективное исследование, целью которого стало изучение воздействий золедроновой кислоты на костный обмен у женщин, страдающих постменопаузальным остеопорозом (n = 225). В рамках данного исследования оценивалась динамика биохимических маркеров костного ремоделирования (БМКР). Золедроновая кислота вводилась внутривенно в дозе 5 мг один раз в год.

В результате терапии золедроновой кислотой наблюдалось значительное снижение как маркеров резорбции (бета-Crosslaps), так и маркеров формирования (остеокальцин) костной ткани. Уровень резорбции снижался раньше (уже через месяц) и в большей степени, чем уровень формирования. Такие изменения в БМКР, наблюдаемые на фоне антирезорбтивной терапии, обеспечили положительный баланс в костном обмене и способствовали увеличению минеральной плотности костной ткани (МПК). Наиболее заметное улучшение показателя МПК было зарегистрировано в поясничном отделе позвоночника, который изначально демонстрировал наибольшую степень снижения по сравнению с шейкой бедра. Полученные данные согласуются с литературными источниками и подтверждают эффективность антирезорбтивной терапии золедроновой кислотой.

В рамках открытого проспективного исследования, которое длилось 36 месяцев, оценивалось влияние золедроновой кислоты на костный обмен у женщин с постменопаузальным остеопорозом (n = 225) и проводилось изучение динамики биохимических маркеров костного ремоделирования (БМКР). Вводимый препарат золедроновой кислоты применялся внутривенно в дозировке 5 мг раз в год.

На фоне терапии золедроновой кислотой получено достоверное снижение как маркеров резорбции (бета-Crosslaps), так и формирования (остеокальцин) костной ткани. Показатель резорбции костной ткани снижался раньше (уже через 1 месяц) и в большей степени, чем показатель формирования. Полученный характер изменения БМКР на фоне антирезорбтивной терапии обеспечил положительный баланс костного обмена и увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК). Наиболее выраженная положительная динамика по МПК отмечена в поясничном отделе позвоночника, где исходно регистрировали наибольшую, в сравнении с шейкой бедра, степень снижения МПК. Полученные результаты соответствуют данным литературы и свидетельствуют об эффективности антирезорбтивной терапии золедроновой кислотой.

4. Суммарная динамика МПК на фоне 3 лет терапии золедроновой кислотойВведение

Остеопороз является заболеванием, при котором кости становятся менее прочными и более подверженными переломам. Процесс потери костной массы неуклонно прогрессирует и зачастую осложняется диагностикой лишь после возникновения низкотравматичных переломов.

Лечение постменопаузального остеопороза направлено на уменьшение вероятности остеопоротических переломов, улучшение качества структуры кости и снижение утраты минеральной плотности. Согласно медицинским данным, наиболее эффективными препаратами для воздействия на костную ткань являются бисфосфонаты, содержащие азот. Терапия остеопороза часто сталкивается с трудностями из-за необходимости длительного и регулярного приема медикаментов, направленных на борьбу с этим заболеванием. Для повышения приверженности к лечению разработаны пролонгированные формы бисфосфонатов с минимальной частотой приема [1].

Цель исследования

В рамках открытого проспективного исследования было изучено влияние золедроновой кислоты на минеральную плотность кости (МПК) и биохимические маркеры костного ремоделирования (БМКР) у женщин, страдающих постменопаузальным остеопорозом, в течение 36 месяцев.

Материалы и методы

В исследование было включено 225 женщин, страдающих постменопаузальным остеопорозом. Все участницы получали антирезорбтивное лечение с применением золедроновой кислоты в дозировке 5 мг внутривенно один раз в год. Из основной группы исследования были выделены дополнительные: 93 пациентки получили золедроновую кислоту повторно, а 30 пациентов проходили лечение в третий раз.

Для изучения маркеров костного ремоделирования во время исследования всем участникам изначально и на фоне терапии проводилось исследование на основе тест-системы “Elecsys N-MID osteocalcin test”/B-Crosslaps/serun (ROCHE Diagnostics Gmbh, D-68298 Mannhein) для определения БМКР в сыворотке крови (маркер резорбции – бета-Crosslaps, маркер формирования костной ткани – остеокальцин). Измерения МПК проводились с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Lunar Prodigy Advance™, GE Healthcare) для позвонков поясничной области (L1–L4) и шейки бедренной кости (шейка бедра (слева), общий показатель для шейки бедра (слева)).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета SPSS Statistics версии 17.0. При статистической обработке данных в качестве меры центральной тенденции количественных признаков выбрана медиана (Me), а в качестве интервальной оценки – верхний (L) и нижний квартили (H), так как исследуемые данные не подчиняются закону нормального распределения. Результаты представлены в виде Me (L–H).

При проведении исследования использовались следующие критерии включения: женщины в постменопаузе в возрасте от 50 до 65 лет (включая случаи индуцированной менопаузы); МПК поясничного отдела и/или шейки бедра ≤ -2,5 SD (standard deviation – стандартное отклонение) по Т-критерию.

Критерии исключения: текущая медикаментозная терапия по поводу остеопороза, кроме препаратов кальция и витамина D в течение последних 6 месяцев; злокачественные заболевания в анамнезе в течение 5 предшест­вующих лет, болезнь Педжета, почечная остеодистрофия, любая из вторичных причин остеопороза, кишечная мальабсорбция в анамнезе; заместительная гормональная терапия в течение последних 6 месяцев.

Результаты исследования

Медиана возраста участников составила 60 (55–64) лет, медиана продолжительности постменопаузы – 7 (2–13) лет.

При первичном опросе пациентки с постменопаузальным остеопорозом в 63,5% (n = 143) случаев предъявляли жалобы на боли в различных отделах скелета. У 37% (n = 107) пациенток с постменопаузальным остеопорозом в анамнезе после 45 лет отмечались низкотравматичные переломы. Согласно полученным данным, преобладали переломы дистального отдела лучевой кости – у 37,3% женщин (n = 84) (p 0,05) (рис. 4).

Эффективность и безопасность золендроной кислоты у пожилых женщин с остеопорозом

85% пожилых пациентов, проживающих в специализированных учреждениях, имеют остеопороз, а также повышение риска развития переломов в 8-9 раз, в сравнении с лицами того же возраста, но проживающими в домашних условиях. Несмотря на это, их редко включают в исследования, посвященные изучению остеопороза.

Цель. Оценить эффективность и безопасность золедроновой кислоты в лечении остеопороза у пожилых ослабленных женщин, находящихся на длительном лечении в специализированных медицинских учреждениях.

Дизайн исследования. В двумодусном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, проведенном с декабря 2007 года по март 2012 года, приняли участие 181 женщина в возрасте 65 лет и старше с остеопорозом, включая пациенток с когнитивными нарушениями, неподвижностью и множественными сопутствующими заболеваниями. Все участницы размещались в домах для престарелых или специализированных медицинских учреждениях. Участникам была назначена инъекция 5 мг золедроновой кислоты или плацебо внутривенно один раз в день, а также добавки, содержащие кальций и витамин D. В качестве конечных точек исследования были выбраны минеральная плотность костей тазобедренных суставов и позвоночника через 12 и 24 месяца после начала терапии и количество нежелательных реакций на лекарственные препараты.

Результаты. Не было выявлено различий в базовых характеристиках включенных в анализ пациентов по возрасту (85.4 года в среднем), функциональному и когнитивному статусу. При этом в группе пациентов, где назначалась золендроновая кислота, было больше ослабленных лиц, женщин с указанием в анамнезе на падения, наличие сахарного диабета т применение антиконвульсантов.

Средние изменения минеральной плотности в бедренной кости оказались более заметными в группе, получавшей золедроновую кислоту, составив 3.2% через 12 месяцев и 3.9% через 24 месяца (P

Мдс ставили золедроновую кислоту на плотность костей ухудшилась чем лечить

Снижение риска развития скелетных осложнений у пациентов с метастазами в кости солидных опухолей, получающих лечение золедроновой кислотой, в сравнении с нелеченными пациентами (результаты исследования)

У пациентов с метастазами в кости солидных опухолей имеется высокий риск развития так называемых событий, связанных с поражением костей (skeletal related events, SREs), или костных осложнений, приводящих к усугублению тяжести заболевания, повышению смертности, ухудшению качества жизни.

Пациенты с метастазами в костях солидных опухолей подвержены высокому риску возникновения так называемых событий, связанных с поражением костей (skeletal related events, SREs), что приводит к ухудшению состояния здоровья, увеличению смертности и снижению качества жизни. Методы. Для анализа влияния золедроновой кислоты на частоту возникновения костных осложнений (SRE) и длительности наблюдения (определяемой как время от выявления первого костного метастаза до последней жалобы) использовались данные двух групп пациентов: одна группа получала лечение золедроновой кислотой, другая – нет.

В исследовании частоты введения золедроновой кислоты использовали базу данных PharMetrics, охватывающую 80 медицинских учреждений США за период с 2 января по 5 октября 2005 года. Результаты. В исследование вошли 1518 пациентов, получающих золедроновую кислоту, и 3308 пациентов без лечения, имеющих метастазы в кости при различных солидных опухолях: рак молочной железы (n=1799), рак предстательной железы (n=622), рак легкого (n=2413) с указанием на перенесенные костные осложнения (SRE). Также проводилась оценка индекса коморбидности (Charlson Cо–morbidity Index, CCI); наименьший индекс был зарегистрирован у пациентов с раком молочной железы, а наибольший – у больных раком легкого (p <0,05).

Больные раком предстательной железы были в среднем старше (p<0,05) других участников исследования. Средняя частота назначения золедроновой кислоты составила 0,73 в месяц, а общая средняя частота назначений составила 7,82 за весь период наблюдения.

Назначение золедроновой кислоты на 30% снижало ежемесячно риск развития костных осложнений (SRE) – с 0,41±0,4 в группе нелеченных пациентов до 0,29±0,3 в группе получавших золедроновую кислоту (р<0,001), а также увеличивало продолжительность периода наблюдения с 9,4±9,8 в группе нелеченных пациентов до 12,2±9,0 в группе получавших золедроновую кислоту (р<0,001). Регрессионные модели позволили проанализировать частоту костных осложнений (SRE) и продолжительность периода наблюдения как зависимых переменных с учетом влияния на эти величины назначения золедроновой кислоты.

Результаты проведенного анализа подтвердили, что у пациентов, которые получали золедроновую кислоту в соответствии с рекомендациями по 4 мг каждые 3–4 недели, наблюдалась минимальная частота костных осложнений (SRE) (р<0,001) и максимальный период наблюдения (р<0,005) по сравнению с пациентами, которые не проходили лечение.

Применение золедроновой кислоты приводило к двукратному увеличению времени, необходимого для появления первого костного осложнения (SRE): с 101±165 дней у нелеченных больных до 185±210 дней у получавших золедроновую кислоту (р<0,0001). Кроме того, лечение золедроновой кислотой увеличивало интервал между первым и вторым костными осложнениями (SRE): с 85 дней у нелеченых до 111 дней у пациентов, получавших золедроновую кислоту (р<0,05).

Таким образом, назначение данного препарата при наличии метастазов в кости солидных опухолей способствовало достоверному снижению числа костных осложнений (SRE) на 30% и увеличению продолжительности наблюдения почти на три месяца, обеспечивая удвоение времени до появления как первого, так и второго костного осложнения (SRE). Это свидетельствует о высокой эффективности золедроновой кислоты, когда она назначается в дозе 4 мг каждые 3–4 недели.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

Распределение

После начала инфузионного введения золедроновой кислоты уровень ее концентрации в сыворотке крови быстро возрастает, достигая максимума (Cmax) к концу инфузии; затем происходит резкое снижение уровня на 10% через 4 часа и менее 1% от Cmax через 24 часа, при этом сохраняется длительный период низких концентраций, не превышающих 0,1% от Cmax до повторного введения через 28 дней. Исследования показали, что золедроновая кислота плохо связывается с компонентами крови, а уровень ее связывания с белками плазмы низкий (60–77%) и не зависит от концентрации препарата.

Биотрансформация

Не подвергается метаболизму.

Элиминация

Выводится почками в неизменённом виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы — быстрое выведение препарата из системного кровотока с периодом полувыведения — 0,24 часа и 1,87 часа соответственно, и 3 фаза — длительная, с периодом полувыведения — 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 часа в моче обнаруживается 23–55 % введённой дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3 %. Общий сывороточный клиренс препарата составляет 2,54–7,54 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с нарушением функции печени

Не проводились фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией и нарушениями функции печени. По данным in vitro, золедроновая кислота не влияет на изоферменты системы цитохрома P450 у человека и не подвержена биотрансформации, что предполагает, что состояние функции печени незначительно влияет на фармакокинетику препарата. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Противопоказания

• Аллергия на золедроновую кислоту или другие бисфосфонаты;
• тяжёлые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
• серьёзные поражения почек (клиренс креатинина 30 мл/мин);
• взаимодействие с другими медикаментами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозидами, кальцитонином, петлевыми диуретиками), из-за риска синергизма и серьезной гипокальциемии;
• совместимость с нефротоксичными медикаментами;
• должно быть осторожно применено с антиангиогенными средствами из-за повышенного риска остеонекроза челюсти;
• состояния тяжелого поражения печени из-за недостатка данных о применении у этой категории пациентов;
• тяжелая дегидратация;
• сопутствующие онкологические заболевания и химиотерапия в анамнезе;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, а также непереносимость ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств (включая в анамнезе).

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Не проводились адекватные и строго контролируемые исследования безопасности золедроновой кислоты при беременности.

Существует риск негативного влияния препарата на плод. В экспериментах на животных было выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию.

В период лечения золедроновой кислотой женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

Если наступила беременность, отсутствуют менструации или есть подозрение на беременность, необходимо сразу же уведомить лечащего врача.

Если золедроновая кислота применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Золедроновая кислота противопоказана для женщин во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Не проводилось специальных исследований по безопасности золедроновой кислоты в период грудного вскармливания.

Данных об экскреции золедроновой кислоты в грудное молоко нет.

В случае необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В исследованиях у животных золедроновая кислота подавляла фертильность в дозе 0,1 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Влияние золедроновой кислоты на частоту костных осложнений у больных с костными метастазами при стандартном режиме и назначении каждые 12 недель (Andrew L. Himelstein et al. – JAMA, 2017).

В рандомизированное исследование были включены 1822 пациента с метастатическим раком молочной железы, раком предстательной железы и множественной миеломой. Из них, 795 больных прошли курс лечения золедроновой кислотой в течение двух лет и завершили исследование.

У 29,5% пациентов, получавших золедроновую кислоту (ЗК) каждые 4 недели, и 28,6% тех, кто получал ЗК каждые 12 недель, наблюдалось по крайней мере одно костное осложнение, что подчеркивает отсутствие значительного преимущества более частого назначения ЗК.

Актуальность: Золедроновая кислота относится к 3-му поколению аминобисфосфонатов и предназначена для снижения частоты костных осложнений, в том числе, болевого синдрома. Однако, оптимальный интервал длительного применения однозначно не определен.

Целью исследования было выявить плюсы назначения золедроновой кислоты (ЗК) при введении раз в 12 и каждые 4 недели.

Материал и методы:

• Исследование проводилось в 269 клиниках США с мая 2009 года по апрель 2012 года; наблюдение длилось до апреля 2014 года.
• В исследование вошло 1822 пациента с метастазами в кости при раке молочной железы, раке предстательной железы и множественной миеломе.
• Пациенты были случайным образом распределены на две группы: одной группе вводили золедроновую кислоту каждые 4 недели (n=911), а второй – каждые 12 недель (n=911).
• Продолжительность терапии составила два года.
• Первичной конечной точкой было количество пациентов с хотя бы одним костным осложнением на фоне лечения.
• Межгрупповая разница в 7% была принята за показатель преимущества.
• Вторичные конечные точки включали количество пациентов с болевыми симптомами, функциональный статус по шкале ECOG (от 0 до 4), частоту остеонекроза челюсти, риск нарушения работы почек, костные осложнения (среднее количество осложнений за год), а также подавление метаболизма костной ткани.
• В числе 1822 рандомизированных пациентов (средний возраст 65 лет) находились 980 (53,8%) женщин.
• За 2 года из 1822 больных (855 с РМЖ, 689 с раком простаты и 278 с множественной миеломой) 795 завершили исследование.

Результаты:

• По крайней мере одно костное осложнение за два года наблюдалось у 29,5% (260 пациентов) в группе с назначением раз в 12 недель и у 28,6% (253 пациента) в группе с назначением каждые 4 недели (р <0,001).
• Частота болевого синдрома, ухудшение функционального состояния, частота остеонекроза челюсти и нарушения работы почек достоверно не различались между группами. Прогрессирование в костях также не отмечалось значительно, однако уровень метаболизма костной ткани был выше у пациентов, получавших золедроновую кислоту раз в 12 недель.

Таким образом, в случае пациентов с костными метастазами при раке молочной железы, раке предстательной железы и множественной миеломе, применение золедроновой кислоты с интервалом в 12 недель не увеличивает риск костных осложнений по сравнению с классическими четырьмя неделями. Авторы исследования считают, что использование золедроновой кислоты с интервалом в 12 недель может быть оптимальным вариантом терапии.

ПОДДЕРЖИВАЮЩИЙ РЕЖИМ ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ 1 РАЗ В 3 МЕСЯЦА РАВНОЭФФЕКТИВЕН ЕЖЕМЕСЯЧНОМУ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИМ ТЕРАПИЮ БИСФОСФОНАТАМИ В ТЕЧЕНИИ ГОДА И БОЛЕЕ

Рандомизированное клиническое исследование OPTIMIZE-2:

«Сравнение эффективности введения Золедроновой кислотой каждые 12 недель или каждые 4 недели у больных с костными метастазами РМЖ, получающим терапию бисфосфонатами в течении года и более» (Gabriel N. Hortobagyi et al. – JAMA, 2017).

• В этом рандомизированном клиническом исследовании участвовали 416 пациентов с костными метастазами рака молочной железы, которые получали бисфосфонаты более года; дальнейшее введение золедроновой кислоты каждые 12 недель не уступало ежемесячному введению по своей эффективности.

Актуальность исследования: золедроновая кислота назначается для снижения риска осложнений костной системы. Однако существует обеспокоенность касательно длительного применения, учитывая риск возможных побочных эффектов, таких как остеонекроз челюсти, связанный с карбоксильными бисфосфонатами.

Цель исследования заключалась в сравнении эффективности золедроновой кислоты при введении раз в 12 недель с введением раз в 4 недели у больных метастатическим раком молочной железы с костными метастазами, находящимися на длительной терапии бисфосфонатами.

Материалы и методы:

• OPTIMIZE-2 – это проспективное, рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование третьей фазы.
• Рандомизация 1: 1 — в первой группе золедроновая кислота назначалась в дозе 4,0 мг внутривенно каждые 4 недели, во второй группе — каждые 12 недель с плацебо каждые 4 недели; продолжительность лечения составила один год.
• Исследование прошло в 102 клинических центрах США с 3 марта 2006 года по 25 июля 2013 года.
• Обработка данных осуществлялась с 7 октября 2013 года по 24 марта 2014 года.

• В исследовании приняли участие 416 женщин старше 18 лет с костными метастазами, вызванными раком молочной железы, которые ранее получали 9 и более доз золедроновой кислоты и/или памидроната в течение первых 10-15 месяцев лечения.
• Основной конечной точкой исследования была доля участниц, у которых наблюдались одно или более костных осложнений.
• Вторичными конечными точками выступали время, прошедшее до возникновения первого костного осложнения или прогрессия заболевания в костях.

Результаты:

• Исследование включало 416 рандомизированных женщин: 200 из них получали золедроновую кислоту каждые 4 недели (средний возраст 59,2 года; 173 [86,5%] принадлежали к европеоидной расе), 203 пациента – каждые 12 недель (средний возраст 58,6 года; 178 [87,7%] – европеидной расы), и 13 женщин получали плацебо (средний возраст 60,8 года; 13 [100%] – европеидной расы). Первоначальные характеристики обеих групп были сопоставимы.
• Через год наблюдения костные осложнения развились у 44 пациенток (22,0%) в первой группе и у 47 пациенток (23,2%) во второй.
• Время до первого нежелательного события, связанного с метастазами в костях, не показало статистически значимых различий между группами (отношение рисков [ОР] 1,06; 95% доверительный интервал [ДИ] 0.70-1.60; р=0,79).
• Среднее значение прогрессирования в костях составило 0,46 (1,06) в первой группе и 0,50 (1,50) случаев в год во второй группе (р=0,85).
• Профиль токсичности оказался сопоставимым: у 189 пациенток (95,5%) в первой группе была отмечена какая-либо токсичность, в то время как вторая группа продемонстрировала аналогичный результат – 189 пациенток (93,5%).

По мнению авторов ведение золедроновой кислоты в поддерживающем режиме 1 раз в 12 недель не уступает в эффективности и безопасности по сравнению с введением 1 раза в 4 недели у больных метастатическим РМЖ, получавших длительную терапию бисфосфонатами.