Клинические протоколы для лечения неоперабельной муцинозной аденокарциномы предстательной железы с метастазами 4 стадии

Клинические протоколы лечения муцинозной аденокарциномы предстательной железы с метастазами 4 стадии, которая не поддается хирургическому вмешательству, сосредоточены на паллиативной терапии и системном лечении. Основными методами остаются гормональная терапия, химиотерапия и целевая терапия, направленные на замедление прогрессирования заболевания и улучшение качества жизни пациента.

При выборе подходящей терапии учитываются общий статус пациента, распространенность опухолевого процесса и наличие сопутствующих заболеваний. Регулярный мониторинг и коррекция лечения в зависимости от ответа на терапию также играют критическую роль в управлении этой патологией.

Клинические рекомендации «Рак предстательной железы» (утв. Минздравом России)

Простатоспецифический антиген (ПСА) — это онкомаркер, который может свидетельствовать о наличии раковых заболеваний предстательной железы.

Трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР) — это эндоскопическая процедура, при которой удаление тканей предстательной железы осуществляется с помощью инструмента, вводимого через уретру.

International Prostate Symptom Score (IPSS) — это международный опросник, предназначенный для оценки степени выраженности нарушений мочеиспускания при заболеваниях простаты.

Брахитерапия (внутритканевая лучевая терапия) — имплантация радиоактивных зерен в ткань предстательной железы.

1. Общая информация

Рак простаты (РП) является злокачественной опухолью предстательной железы.

1.2. Причины и механизмы развития

Причины и механизмы формирования этого заболевания до сих пор недостаточно исследованы.

РПЖ является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. Ежегодно в мире регистрируют более 550 тыс. новых случаев РПЖ. Именно с этим связан тот факт, что диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в Российской Федерации.

Наивысшие уровни заболеваемости раком простаты зафиксированы в США, Канаде и ряде европейских стран, где он занимает первую позицию среди онкологических заболеваний. Согласно данным Национального института рака (National Cancer Institute) США, за период с 1986 по 1992 годы заболеваемость раком простаты среди белого населения увеличилась на 108%, а среди чернокожих американцев — на 102%.

В России также наблюдается постоянный рост заболеваемости раком простаты. В 2016 году было зарегистрировано 38 371 новый случай этого заболевания, а стандартизированный показатель составил 38,95 на 100 тысяч жителей. За период с 2006 по 2016 год прирост заболеваемости составил 87,11%, с Average Annual Growth Rate в 5,89% за 2016 год.

Вызывают тревогу и показатели смертности. В 2016 г. в России от РПЖ умерли 12 523 человека, что на 1,72% больше, чем в 2005 г. За 10 лет (с 2006 по 2016 гг.) прирост показателя смертности составил 18,97%. Несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрение ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой.

По информации на 2016 год, рак простаты IV степени, при которой радикальное лечение становится невозможным, зарегистрирован у 17,4% пациентов. III степень рака простаты диагностирована у 25,1% больных, тогда как I и II стадии составляют 56%. У 1,5% пациентов стадия заболевания не была определена [40, 74, 90, 94].

Распространение рака простаты варьируется в зависимости от этнических и географических факторов. Как уже упоминалось, наибольшая заболеваемость наблюдается у афроамериканцев в США (на 60% выше, чем у белого населения), в то время как наименьшая заболеваемость зафиксирована у китайцев, проживающих в Китае [107].

Помимо расовых особенностей факторами риска развития РПЖ считают генетическую предрасположенность, возраст мужчины и особенности питания. Вероятность развития опухоли предстательной железы у мужчины, у которого один из ближайших родственников первой степени родства (отец или брат) болел РПЖ, вдвое выше, чем в популяции; если болели двое родственников или более, риск заболевания РПЖ возрастает в 5 — 11 раз [41, 108]. Показатель заболеваемости белых американцев в возрасте до 65 лет составляет 44 на 100 тыс., а в возрасте 65 — 74 лет — 900 на 100 тыс. [107]. Риск развития РПЖ повышается у мужчин, употребляющих большое количество жиров животного происхождения [29].

1.4. Классификация по МКБ 10

C61 — Рак предстательной железы.

1.5. Система классификации МКБ-0

8148/2 Простатическая интраэпителиальная неоплазия III степени злокачественности

8141/3 Скиррозная форма аденокарциномы

8550/3 Ацинарная форма аденокарциномы

8201/3 Криброзный рак

1.6. Система классификации TNM

T — начальная опухоль

— Tx — недостаточно данных для определения первичной опухоли.

— T0 — начальная опухоль не обнаруживается.

— T1 — опухоль, не установленная клинически (не определяется при пальпации и визуализации):

— T1a — опухоль была обнаружена случайно во время операции (количество опухолевой ткани не превышает 5% от удаленной ткани предстательной железы);

— T1b — опухоль случайно выявлена при операции (объем опухолевой ткани более 5% резецированной ткани предстательной железы);

— T1c — новообразование обнаружено в результате игольчатой биопсии, проведенной из-за увеличения уровня ПСА.

— T2 — новообразование находится в пределах предстательной железы [1]:

— T2a — опухоль локализуется в одной доле и занимает < 50% пораженной доли;

— T2b — новообразование находится в одной из долей и занимает более 50% затронутой доли;

— T2c — новообразование расположено в обеих долях.

— T3 — опухоль выходит за пределы капсулы предстательной железы [2]:

— T3a — опухоль проникает в парапростатическую клетчатку с одной стороны или с обеих сторон;

— T3b — опухоль проникает в семенные пузырьки.

— T4 — опухоль проникает в соседние органы и ткани, кроме семенных пузырьков (шейка мочевого пузыря, наружный сфинктер, прямая кишка, мышца, поднимающая задний проход, и/или передняя брюшная стенка).

N — регионарные лимфатические узлы [3]

— Nx — недостаточно информации для оценки состояния лимфатических узлов.

— N0 — метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствуют.

— N1 — метастазы в регионарные лимфатические узлы.

M — распространенные метастазы [4]

— Mx — отсутствуют необходимые данные для оценки дальних метастазов.

— M0 — нет отдаленных метастазов.

— M1 — метастазы на расстоянии:

— M1a — метастазы в лимфатических узлах, не являющихся региональными;

— M1b — метастазы в костной ткани;

— M1c — метастазы в другие органы.

pT — морфологическая характеристика начальной опухоли

— pT2 — опухоль находится в пределах капсулы предстательной железы:

— pT2a — опухоль локализована в одной доле;

— pT2b — онкологическое образование находится в обеих долях.

— pT3 — опухоль распространяется за пределы капсулы:

— pT3a — экстракапсулярная инвазия в клетчатку;

— pT3b — это является инвазией в семенные пузырьки.

— pT4 — обозначает прорастание опухоли в стенки мочевого пузыря, прямую кишку или в мышечные ткани.

Примечание. [1] Опухоль, обнаруженную в одной или обеих долях при проведении биопсии, но не поддающуюся пальпации и визуализации, классифицируют как T1c. [2] Инвазия опухоли в верхнюю часть или капсулу (без выхода за ее пределы) предстательной железы имеет классификацию T2, но не T3. [3] Регионарные лимфатические узлы относятся к узлам, расположенным в области малого таза ниже разделения общих подвздошных артерий. Сторона поражения не влияет на обозначение символа N. [4] В случае наличия нескольких локализаций метастазов применяется более общий символ.

Степень дифференцировки (по классификации ВОЗ)

GX — невозможно установить уровень дифференцировки;

G1 — рак с высокой степенью дифференцировки;

G2 — умеренно дифференцированный рак;

G3 — рак с низким уровнем дифференциации;

G4 — рак без дифференциации.

Группировка РПЖ по стадиям представлена в табл. 1.

Таблица 1 — Категоризация рака предстательной железы в зависимости от стадий

Морфологическая классификация рака предстательной железы

Морфологическое распределение согласно шкале Глисона

Для оценки степени дифференцировки РПЖ наибольшее распространение получила классификация, предложенная канадским патоморфологом Глисоном (Gleason). По классификации Глисона степень дифференцировки опухоли оценивают по 5-балльной шкале: 1 балл — наиболее высокодифференцированная опухоль, 5 баллов — низкодифференцированная опухоль. Поскольку РПЖ, как правило, представляет собой опухоль с неоднородной морфологической структурой, принято выделять наиболее распространенную гистологическую градацию (первичный балл) и следующую по частоте встречаемости градацию дифференцировки (вторичный балл). При сложении первичной и вторичной оценки получают сумму Глисона (от 2 до 10 баллов). Классификация Глисона имеет особое прогностическое значение для предсказания патоморфологической стадии процесса и оценки результатов лечения РПЖ.

2.1. Жалобы и анамнез

Обычно на начальных этапах рака предстательной железы симптомы не проявляются, поскольку преимущественно затрагиваются периферийные участки простаты. При появлении новообразования в простате возникают признаки, которые можно классифицировать на три категории:

— симптомы инфравезикальной обструкции: ослабление и прерывистость струи мочи, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, учащение мочеиспускания, императивные позывы к мочеиспусканию, стрессовое недержание мочи;

— признаки, ассоциированные с местным ростом опухоли: гемоспермия, гематурия, недержание мочи, эректильные нарушения, дискомфорт в области лобка и перинеума;

— признаки, характерные для отдаленных метастазов: боли в костях, пояснице (при сдавлении мочеточников), отечность нижних конечностей (лимфостаз), параплегия (сжатие спинного мозга), снижение массы тела, анемия, уремия, кахексия.

2.2. Физикальное обследование

— Рекомендуется осуществление пальцевого ректального обследования.

Степень убедительности рекомендаций A (степень достоверности доказательств — 1b)

Комментарии: Это исследование позволяет обнаружить рак простаты в периферических зонах при объеме узлов не менее 0,2 мл. Проведение данного обследования в целях скрининга среди бессимптомных мужчин приводит к выявлению рака простаты лишь в 0,1 — 4% случаях [19, 80]. Пальцевое ректальное обследование (ПРОб) вызывает клинически значительное увеличение уровня ПСА [23].

2.3. Лабораторная диагностика

— Предлагается провести анализ на простатспецифический антиген (ПСА) в крови.

Степень надежности рекомендаций A (уровень достоверности данных — 1b)

Комментарии: ПСА — калликреинподобная сериновая протеаза, секретируемая эпителиальными клетками предстательной железы. Это не опухолеспецифический, а органоспецифический маркер, поэтому сывороточный уровень ПСА может повышаться не только при РПЖ, но и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и хроническом простатите.

Острая задержка мочеиспускания (ОЗМ), биопсия предстательной железы и хирургические процедуры (трансуретральная резекция, аденомэктомия) могут вызвать временное увеличение уровня ПСА в течение нескольких недель, что важно учитывать при анализе результатов.

Нормой ПСА считается уровень около 2,5 нг/мл. Также необходимо принимать во внимание возрастные нормы данного маркера: для 40 — 49 лет — от 0 до 2,5 нг/мл, для 50 — 59 лет — от 0 до 3,5 нг/мл, для 60 — 69 лет — от 0 до 4,5 нг/мл, для 70 — 79 лет — от 0 до 6,5 нг/мл [71]. Лечение ДГПЖ с использованием финастерида приводит к уменьшению уровня ПСА, и уровень 2 нг/мл следует считать нормальным [31].

При показателе ПСА 2,5 — 10,0 нг/мл у большинства пациентов (75%) диагностируют ДГПЖ, при уровне ПСА выше 10 нг/мл наиболее вероятен РПЖ [15]. В то же время у 13,2% мужчин в возрасте 50 — 66 лет с сывороточной концентрацией ПСА 3 — 4 нг/мл при биопсии диагностируют клинически значимый РПЖ [64].

В 2006 году на основе данных значительного исследования, охватывающего 9459 мужчин, было установлено, что дискриминационный порог ПСА в 4 нг/мл не является оптимальным, и были введены его возрастные нормы (табл. 2, 3) [111]. Выяснили, что уменьшение дискриминационного порога ПСА может привести к излишним биопсиям и повышению случаев диагностики клинически незначимого рака. Следовательно, для мужчин старше 60 лет общепризнанным дискриминационным уровнем ПСА является 2,5 нг/мл.

В таблице 3 указано среднее нормальное значение, в то время как порогом для принятия решения о проведении биопсии служит 2,5.

Таблица 2 — Частота обнаружения РПЖ при проведении биопсии в зависимости от уровня ПСА (результаты исследования PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial)).

Уровень ПСА, нг/мл

Шансы обнаружения РПЖ во время биопсии, %

Таблица 3 — Усреднённые показатели ПСА по результатам исследования PCPT

Возрастная группа, лет

Средний уровень ПСА, нг/мл

— Для улучшения специфичности маркерной диагностики в раннем выявлении РПЖ предлагаются следующие изменения в методах определения ПСА:

— плотность — отношение уровня ПСА к объему предстательной железы (в см3), вычисленному по данным ТРУЗИ. Для РПЖ более характерна плотность > 0,15 [6].

— плотность переходных зон — это соотношение концентрации простатспецифического антигена (ПСА) к объему переходных зон предстательной железы (в см3), рассчитываемое на основе данных трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ). При раке предстательной железы обычно наблюдается плотность переходных зон более 0,35 [132].

— молекулярные формы (фракции) — это соотношение уровня свободного простатспецифического антигена (свПСА) к общему уровню простатспецифического антигена (оПСА). Для рака предстательной железы характерным является отношение менее 0,1 [14, 17].

Уровень рекомендаций составляет B (уровень достоверности доказательств — 3)

— скорость прироста ПСА — увеличение уровня ПСА в течение определенного времени. При увеличении концентрации ПСА более чем на 0,35 нг/мл в год возрастает вероятность РПЖ [13].

Степень убедительности рекомендаций C (степень достоверности доказательств — 3)

Замечания: Изменения, увеличивающие специфичность ПСА-диагностики раннего рака предстательной железы, используются не только для первичной диагностики, но и для определения необходимости повторной биопсии предстательной железы у мужчин, у которых при первичной биопсии не выявлено данных о раке [14].

— Помимо основного теста для ранней диагностики РПЖ, определение уровня ПСА рекомендовано также для стадирования опухолевого процесса и мониторинга больных после проведенного местного лечения или в процессе системного лечения [56, 75, 106].

Степень обоснованности рекомендаций A (степень надежности доказательств — 1b)

— Рекомендуется использование маркера PCA3 (Prostate Cancer Gen 3) при принятии решения о повторной биопсии после отрицательного исхода первичного анализа [139].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарии: PCA3 представляет собой один из наиболее подробно исследованных новых биомаркеров, который определяется в моче, собранной после трехкратного массажа предстательной железы в ходе ПРИ. В настоящее время доступны высокоценные коммерческие тестовые системы для определения уровня PCA3 в моче. Показатель PCA3 более эффективен, чем оПСА и процент свПСА при диагностике РПЖ у мужчин с повышенным уровнем ПСА.

Уровень PCA3 демонстрирует небольшие, но значимые увлечения частоты положительных результатов биопсии. Показатель PCA3 можно использовать совместно с ПСА и другими клиническими факторами риска в номограммах или других системах стратификации для решения о необходимости проведения первичной или повторной биопсии. Уровень PCA3 увеличивается с ростом объема РПЖ. Имеются противоречивые данные относительно того, является ли PCA3 независимым предиктором суммы Глисона.

Использование PCA3 в роли инструмента мониторинга в процессе активного наблюдения не имеет достаточной подтвержденности. Для оценки экономической эффективности данной методики необходимы дополнительные исследования.

Применение индекса здоровья простаты (показателя PHI — от англ. Prostatehealthindex), основанного на определении фракции свПСА (-2проПСА)

— Рекомендуется проводить определение индекса PHI у пациентов с отрицательным «нормальным» ПРИ, что указывает на наличие тугоэластичной гомогенной ткани простаты при пальпации без болевого синдрома и отсутствием очагов уплотнения или других изменений консистенции, а также значением ПСА от 2 до 10 нг/мл, при принятии решения о необходимости первичной и повторной биопсии.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательства — 2)

Комментарии: Определение индекса PHI успешно используют в клинической практике для оптимизации клинической чувствительности и специфичности при определении вероятности наличия РПЖ в диапазоне общего простатспецифического антигена (оПСА) от 2 до 10 нг/мл и отрицательном («нормальном») результате ПРИ. Индекс PHI — расчетный показатель, формула которого объединяет значения трех сывороточных тестов: оПСА, свПСА и -2проПСА. -2проПСА является изоформой свПСА и концентрируется в ткани периферической зоны предстательной железы.

В результате мультицентрового проспективного исследования было установлено, что применение PHI позволяет снизить количество так называемых «необязательных» биопсий до 20%. Было выявлено соответствие между уровнем PHI и степенью злокачественности (агрессивности) РПЖ по шкале Глисона.

Включение значений трех маркеров в расчет индекса PHI подчеркивает важность строгого соблюдения требований к преаналитическому этапу исследования для каждого маркера. Кровяные образцы пациентов должны быть центрифугированы, сыворотка начала должна быть отделена от сгустка и проанализирована или заморожена в течение 3 часов после забора крови. В противном случае в сыворотке может происходить увеличение концентрации -2проПСА и снижение концентрации свПСА, что приведет к ложному завышению результатов индекса PHI.

Что такое аденокарцинома глиссона предстательной железы?

Аденокарцинома предстательной железы представляет собой один из видов рака простаты (код по МКБ-10: С61) и является злокачественной опухолью, возникающей в ацинусах пораженных узлов (скоплений раковых клеток). Это заболевание занимает ведущие позиции по вероятности летального исхода по сравнению с другими злокачественными патологиями. Упоминается как вторичное заболевание, возникающее вследствие гормонального дисбаланса и дисплазии тканей простаты у мужчин. На начальных стадиях образования злокачественных клеток можно наблюдать формирование одного или нескольких узлов на капсуле простаты. С прогрессированием болезни метастазы начинают распространяться на близлежащие области — лимфоузлы (подвздошные и забрюшинные) или проникают в костные ткани через кровь.

Учёные не могут предоставить ясное объяснение причинам возникновения аденокарциномы простаты. По мнению многих специалистов в области онкологии, это связано с возрастными изменениями и гормональным дисбалансом в мужском организме. В возрасте после 60 лет, в период андропаузы, уровень тестостерона резко снижается, что приводит к изменению гормонального метаболизма. Это создает оптимальные условия для роста новых образований, что способствует трансформации здоровых клеток в атипичные и их неконтролируемому делению в тканях предстательной железы.

Причины заболевания

• наследственная предрасположенность, при наличии данного заболевания у ближайших родственников;
• чрезмерное потребление алкоголя и табака;
• неправильный рацион питания, богатый жирами, способствует образованию опухолей;
• избыточная масса тела, высокое содержание ароматазы в жировых тканях, что приводит к выработке эстрогена из холестерина и угнетению андрогенов;
• патологии щитовидной железы;
• нарушение функций печени, ключевого органа в метаболизме половых гормонов;
• перенесенные инфекции мочеполовой системы;
• частое неконтролируемое использование гормональных препаратов, содержащих тестостерон;
• долгосрочное воздержание от половой жизни;
• регулярный контакт с химическими и радиоактивными веществами на рабочем месте.
• Мелкоацинарная форма с образованием точечных участков из эпителиальных клеток ацинусов простаты. Опухоль начинает производить муцин, увеличиваться в размерах или делиться на несколько небольших очагов, не вызывая поражения уретры. Мочеиспускание у мужчин остается в пределах нормы.
• Крупноацинарная форма проявляется в виде больших участков новообразований железистого характера. Опухоль представлена одиночным образованием с низким уровнем дифференцировки. Характеризуется большими размерами, удлиненным ядром и полиморфизмом. Выявляется при гистологическом исследовании образца ткани. Прогноз неблагоприятный.

Виды заболевания (классификация)

В зависимости от типа образующих опухоль клеток аденокарциномы простаты делятся на следующие морфологические типы:

• мелкоацинарный;
• крупноацинарный;
• криброзный;
• солидно-трабекулярный;
• другие

В области онкоурологии используется классификация Глисона, которая делит степень дифференцировки опухолей на пять категорий:

1. опухоль формируется из небольших однородных желез с незначительными изменениями ядер;
2. опухоль включает группы желез, разделенных стромой, но размещенных компактно;
3. железы опухоли имеют различные размеры и строение, наблюдается инфильтрация в стромы и соседние ткани;
4. опухоль состоит из клеток с выраженной атипией и проникает в окружающие ткани;
5. опухоль состоит из слоев недифференцированных атипичных клеток.

Традиционное деление опухолей по системе TNM также актуально. Данная классификация демонстрирует размеры опухоли, а также факт наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах и удаленных органах.

Стадии

В стадиях аденокарциномы простаты выделяют:

Стадия А (А1, А2). Это начальная стадия, которая обычно протекает без каких-либо症状. На данном этапе опухолевые клетки находятся исключительно в предстательной железе. Диагностируется крайне редко.

Стадия B (B0, B1, B2). Опухолевые клетки остаются в пределах простаты, но образование уже можно определить пальпаторно, и уровень ПСА увеличен.

Стадия C (C1, C2). Опухоль выходит за пределы простаты, прорастая капсулу и распространяясь на соседние органы.

Стадия D (D0, D1, D2, D3) представляет собой самую запущенную и тяжёлую форму заболевания. Она сопровождается метастазами в лимфатические узлы и более отдалённые органы.

Для точного определения диагноза часто применяются различные классификации, которые помогают лучше охарактеризовать заболевание.

Симптомы аденокарциномы простаты

Чаще всего опухоль развивается в периферических зонах предстательной железы. Поэтому признаки аденокарциномы простаты могут долго отсутствовать. Когда опухоль достигает значительных размеров, возникают три группы клинических симптомов:

• сдавление и раздражение мочевыводящих путей – медленный и прерывистый поток мочи, ощущение незавершенного опорожнения мочевого пузыря, частые позывы к мочеиспусканию, иногда настойчивые, трудновыносимые, с редкими случаями недержания мочи;
• распространение опухоли на соседние органы – наличие крови в сперме и моче, возникновение недержания мочи, ухудшение эрекции, болезненные ощущения в области лобка и промежности;
• возникновение удаленных метастазов – резкая боль в поясничной области (при сжатии мочеточников), в костях, паралич нижних конечностей (при сдавлении спинного мозга), отеки ног (в результате накопления лимфы), потеря веса.

Диагностика аденокарциномы простаты

Ранняя диагностика аденокарциномы простаты стала возможной благодаря внедрению анализа крови на ПСА (простатспецифический антиген). При его повышении до 10 нг/мл и выше вероятность обнаружить рак по результатам биопсии предстательной железы составляет около 50%.

Тестирование на ПСА рекомендуется для всех мужчин, достигших 60-летнего возраста. В норме данный показатель не превышает 2,5 нг/мл. Значение ПСА в диапазоне 2,5-10 нг/мл чаще всего указывает на наличие доброкачественной гиперплазии (аденомы) предстательной железы.

Несмотря на доступность скрининга, в России у одного из шести мужчин рак простаты обнаруживается на 4 стадии, а у каждого четвертого – на 3 стадии.

Следующая стратегия диагностики после сдачи анализа крови на ПСА:

• при значении 10 нг/мл и выше выполняется биопсия простаты;
• если уровень находится в пределах 2,5-10 нг/мл («серая зона»), необходимо провести дополнительные исследования для уточнения показаний к биопсии (УЗИ, исследование различных фракций ПСА, мониторинг уровня ПСА со временем).

В сложных диагностических ситуациях для оценки необходимости биопсии применяется МРТ.

Перед биопсией может быть выполнено УЗИ, так как это исследование повышает точность исследования и позволяет выбрать лучшие зоны для получения образцов.

При необходимости могут провести биопсию семенных пузырьков. Эта процедура выполняется не всем пациентам мужского пола, а только в случае значительного роста уровня ПСА (если данный показатель превышает 15 нг/мл, вероятность инвазии опухоли в семенные пузырьки составляет 25%), и если результаты анализа могут повлиять на выбор терапии. Обычно биопсия семенных пузырьков осуществляется в момент выбора между лучевой терапией и хирургическим вмешательством.

Для определения распространения опухоли наиболее эффективным методом является МРТ. УЗИ не может полноценно его заменить, так как не всегда позволяет точно выявить прорастание опухолевых тканей за пределы капсулы простаты. КТ, как правило, не применяется для установления стадии аденокарциномы простаты, а служит только для планирования лучевой терапии.

Для более точного определения стадии болезни может быть выполнена биопсия лимфатических узлов. К сожалению, МРТ не может полностью заменить эту инвазивную процедуру, так как в большинстве случаев она не способна исключить наличие метастазов. Пункционная биопсия лимфатических узлов не требуется пациентам в следующих ситуациях:

• опухоль не выходит за пределы простаты;
• уровень ПСА составляет менее 20 нг/мл;
• по шкале Глиссона 5 баллов или меньше.

При ПСА выше 10 нг/мл или наличии боли в костях может быть выполнена остеосцинтиграфия для обнаружения метастазов. Кроме того, с этой же целью может быть выполнена ПЭТ/КТ или МРТ всего тела.

Терапия аденокарциномы предстательной железы

Гистологическая картина

Изменения в железистом эпителии простаты периферической зоны называются простатической интраэпителиальной неоплазией (PIN-ПИН), а изменения в центральной зоне характеризуются атипической аденоматозной гиперплазией. Все разновидности атипической гиперплазии являются факультативными предраковыми состояниями и рассматриваются как предшественники аденокарциномы.

1. Пролиферативная воспалительная атрофия (PIA) — локальные участки эпителиальной атрофии, близкие к PIN или карциноме. Эти повреждения демонстрируют генетическую альтерацию, связанную с раком простаты и признаками клеточного стресса.

С клинической точки зрения: это может быть потенциальным предшественником рака простаты, особенно в комбинации с PIN.

Существуют разные стадии PIN: высокая и низкая.

PIN высокой степени делится на 6 типов:

— пучковая форма – увеличенные ядра, четко выраженные вакуоли, остаточные базальные клетки;

PIN повышенной степени. Пучковая форма.

— микропапиллярный;

— плоский;

— кератинопродуцирующий;

— клеточный с мелкими элементами;

— инвертированный;

Клинические аспекты:

• PIN высокой степени ассоциирован с 20-40% случаев обнаружения явного рака простаты при повторных биопсиях [ 1 ], в то время как другие источники указывают на 30% [ 2 ]. Тем не менее, при повторных биопсиях может также фиксироваться стойкая форма PIN (до 5-43%);
• если в ходе гистологического исследования установлено наличие PIN наряду с мелкоацинарной атипической гиперплазией, то в 53% случаев впоследствии выявляется карцинома;
• это является гистологическим признаком, который не диагностируется при пальцевом ректальном обследовании, ультразвуковом исследовании и других методах визуализации, не вызывает повышения уровня ПСА, не оказывает влияния на его плотность, а также соотношение свободного и общего ПСА [ 3 ];
• пациентам с изолированной PIN высокой степени проводилась повторная полифокальная биопсия через 6 месяцев, независимо от уровня ПСА и результатов пальцевого ректального осмотра;
• На данный момент, в случае выявления PIN, лечение не рекомендовано [ 4 ]. Использование блокаторов 5-альфа-редуктазы, таких как финастерид, оказывает минимальное или вовсе незначительное влияние на PIN (частота проявления PIN не изменилась спустя год после начала приема финастерида) [ 5 ], [ 6 ];
• PIN представляет собой прогностический маркер развития рака простаты.

3. Злокачественные опухоли.

А. Аденокарцинома — мелкоацинарный рак (small acinar carcinoma), составляет 95-97% всех случаев рака простаты. Этот вид рака происходит из ацинарного эпителия преимущественно периферической зоны предстательной железы. Но около 20-25% аденокарцином возникает в переходной зоне простаты. В этих случаях рак может быть диагностирован в ходе гистологического исследования после трансуретральной резекции предстательной железы, и он будет соответствовать стадиям Т1а или Т1b.

Мелкоклеточный аденокарцином.

Клинические особенности:

• клетки не обнаруживают рецепторов к эстрогенам и прогестерону
• у некоторых клеток отсутствуют рецепторы к андрогенам (в отличие от обычных клеток) [ 12 ].

Среди аденокарцином можно выделить следующие гистологические формы:

1) Протоковый (эндометриоидный) рак (ductal or endometrioid carcinoma) — характеризуется папиллярным ростом и располагается в протоках простаты.

Клинически:

• выражается в виде гематурии и острого затруднения при мочеиспускании;
• уровень ПСА может оставаться в пределах нормы или увеличиваться;
• при цистоскопии в районе семенного бугорка можно наблюдать белые папиллярные образования;
• метастазы распространяются на легкие и половой орган [ 9 ];
• в отличие от типичной аденокарциномы имеет менее благоприятный прогноз.

Рисунок 3. Протоковая (эндометриоидная) аденокарцинома.

2) Муцинозная аденокарцинома (или коллоидная) (mucinous adenocarcinoma) — отличается тем, что 25% и более желез содержат слизь (муцин) в своем просвете, см. рисунок 4, или же железы «плавают» в значительном количестве слизи, см. рисунок 5. Стоит отметить, что такая конфигурация муцина может также наблюдаться при атипичной аденоматозной гиперплазии и PIN, что может имитировать рак простаты.

Клинически:

• клеточные структуры лишены рецепторов к андрогенам;
• параметры Глисона НЕ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ;
• прогноз для данной разновидности рака простаты существенно хуже, чем для типичной аденокарциномы;
• устойчива к стандартным методам лечения;
• средняя продолжительность жизни составляет не более 3 лет [ 4 ].

Рисунок 4. Аденокарцинома муцинозного типа.

3) Перстневидноклеточный рак (signet cell carcinoma) – характеризуется наличием клеток в виде «перстня», кольца с камнем, что является результатом наличия цитоплазматического просвета, интрацитоплазматической слизи и липидных вакуолей.

С клинической точки зрения:

• очень агрессивная форма рака;
• пациенты умирают в течение трех лет после диагностики.

Рисунок 6. Перстневидноклеточная карцинома.

4) Мелкоклеточный рак — нейроэндокринный рак (small cell carcinoma, neuroendocrine carcinoma) — является трудноразличимым с низкодифференцированной аденокарциномой. Основные особенности заключаются в наличия крупных нейроэндокринных клеток, обладающих значительными эозинофильными гранулами. Эти гранулы содержат хромогранин А, серотонин, бомбезин и васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF).

Клинически:

• нейроэндокринные клетки не зависят от андрогенов и не способствуют увеличению уровня ПСА;
• клетки-предшественницы производят нейропептиды, что может быть значимым в клинической практике, приводя к формированию гормонорезистентного фенотипа рака простаты. Тем не менее, эти клетки могут реагировать на лучевую и химиотерапию (например, с использованием VP-16, этопозида или цисплатина);
• в дополнение к обычным характеристикам аденокарциномы предстательной железы, могут наблюдаться паранеопластические синдромы, такие как синдром Кушинга, злокачественная гиперкальциемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и миастенический синдром;
• средний срок выживаемости составляет менее одного года.

Рисунок 7. Нейроэндокринная аденокарцинома.

5) Плоскоклеточный рак (железисто-плоскоклеточная форма) — это опухоли, которые характеризуются плоскоклеточной дифференцировкой и формируются из базальных клеток, выстилающих периуретральные железы и простатические ацинусы, не имея при этом железистых компонентов.

Клинически: характерно агрессивное течение.

Плоскоклеточная опухоль, известная как аденоакантокарцинома, составляет менее 0,6% всех опухолей простаты.

Клинические особенности:

• возраст пациентов составляет от 50 до 80 лет;
• приблизительно 50% случаев аденоакантокарцином возникают у пациентов, которые проходили лечение карциномы с применением гормонов и радиотерапии;
• имеются описания случаев связи с инфекцией, такой как шистосомоз;
• основные проявления включают мочевую обструкцию, острые боли в костях и наличие крови в моче;
• характеризуется быстрым метастазированием в кости, что приводит к остеолитическому повреждению;
• не сопровождается повышением уровня ПСА;
• гормонотерапия, радиотерапия и химиотерапия оказываются неэффективными. Предпочтительной процедурой считается радикальная простатэктомия, цистопростэктомия и тотальная уретроэктомия [ 8 ].

6) Базалоидный рак (базально-клеточная карцинома) — на рисунке 8 — солидные скопления крупных базалоидных клеток, часто с периферическим некрозом, растет по периневральным пространствам. Клетки не имеют рецепторов к андрогенам, но имеют к эстрогенам и прогестерону [ 7 ].

Клиническая характеристика: опухоль с низким уровнем злокачественности, однако обладающая высоким потенциалом быстрого злокачественного роста и формирования удалённых метастазов (биологическое поведение пока недостаточно изучено из-за небольшого числа случаев и короткого периода наблюдения). Наиболее часто проявляется в виде мочевой обструкции. Возможно местное экстрапростатическое распространение.

Рисунок 8. Базально-клеточная карцинома.

7) Аденосквамозный рак.

8) Кистозная аденокарцинома.

Б. Переходноклеточный (уротелиальный) рак — образуется из главных протоков предстательной железы, расположенных близко к мочеиспускательному каналу, что и предопределяет его название. Он может быть как самостоятельной формой рака простаты, так и одним из вариантов метастазирования рака из мочевого пузыря.

Существует два типа — первичный и вторичный.

• Первичный — встречается в 0,7-2,8% случаев всех форм рака предстательной железы, начинается из уротелиальной оболочки простатической уретры и проксимальной части простатических протоков.
• Вторичный — возникает из-за прорастания уроуротелиальных опухолей мочевого пузыря и уретры в ткани простаты [ 4 ]. Возможны случаи, когда наблюдается сочетание инвазивной уротелиальной карциномы мочевого пузыря и вторичной уротелиальной карциномы предстательной железы.

Клинически:

• в исключительно агрессивной форме с «неуправляемым» ростом;
• быстрое метастазирование, в основном в кости (остеолитические поражения) и лимфатические узлы;
• отсутствие реакции на гормональную терапию;
• уровень ПСА может оставаться в пределах нормы;
• проявляется задержкой мочи, наличием крови в моче;
• наиболее неблагоприятный клинический сценарий – распространение в строму предстательной железы. Пациентам с раком in situ области мочеиспускательного канала сначала проводят ТУР простаты, а затем осуществляют внутрипузырную химиотерапию или иммунотерапию (БЦЖ). Однако эта ситуация вызывает споры. В случае вторичной уротелиальной карциномы предстательной железы некоторые исследователи считают внутрипузырную терапию бесполезной и предлагают радикальную цистпростатэктомию [ 4 ].

Рисунок 9. Переходноклеточный рак.

В. Мезенхимальные опухоли, такие как саркомы (лейомиосаркома, рабдомиосаркома), обнаруживаются достаточно редко, составляя от 0,1% до 0,2% среди всех опухолей простаты.

1) Лейомиосаркома — чаще встречается у взрослых (40-70 лет), однако 20% лейомиосарком может встречаться в молодом возрасте.

Клинический прогноз весьма плохой, заболевание часто и быстро метастазирует, преимущественно в легкие, и нередко происходит рецидив. Уровень пятилетней выживаемости приблизительно 40%.

2) Рабдомиосаркома — это опухоль, которая встречается у детей и относится к эмбриональному подтипу, ее диагноз подтверждается иммуногистохимическим анализом. Отдаленные метастазы встречаются редко. Наиболее агрессивный вариант – альвеолярная рабдомиосаркома.

Клинический аспект: отдаленные метастазы наблюдаются редко, прогноз крайне неблагоприятен, а пятилетняя выживаемость колеблется от 0 до 10%. После биопсии, подтверждающей диагноз, назначается усиленное лечение с использованием лучевой и химиотерапии.

Г. Лимфоэпителиальный рак.

Индекс Глисона

Гистологическая степень (индекс Глисона) считается ключевым предсказателем прогрессирования рака предстательной железы (РПЖ) после проведения биопсии и радикальной простатэктомии. Определение суммы Глисона осуществляется, когда опухоль возникает из секреторных клеток. Сумма Глисона представляет собой комбинацию двух значений: первичного (наиболее распространенного) и вторичного (второго по распространенности) индексов Глисона (Gleason grade). Если в образце не обнаруживается вторичный индекс Глисона, то первичное значение удваивается для расчета общей суммы Глисона. Первичный и вторичный индексы Глисона указываются в скобках после значения суммы Глисона (например: сумма Глисона 7 (3 + 4)).

Табл. 1. Степени злокачественности по Глисону (Gleason grade) [ 10 ].

Grade 2 — одиночные железы, более тесно располагающиеся, менее единообразные

Степень 3 — отдельные железы разнообразных размеров и взаимосвязей, крибриформные и папиллярные формы

Степень 4 — аномальные聚集ения желез и соединяющиеся слои эпителиальной ткани, могут быть замечены светлые клетки

Grade 5 — анапластический рак

Таблица 2. Классификация сумм Глисона по прогностическим группам [ 11 ].

Слабо дифференцированный РПЖ

Клинически: чем больше клетки теряют свою дифференцировку, тем менее благоприятен прогноз для пациента.

4 стадия рака простаты с метастазами: проявления

Симптомы рака простаты на четвертой стадии могут значительно влиять на повседневную жизнь пациентов. Боль в костях является одним из наиболее частых проявлений, особенно когда рак распространился на костную ткань. Пациенты также могут сталкиваться с усталостью, потерей веса и проблемами с мочеиспусканием. Управление этими симптомами является ключевым аспектом обеспечения качества жизни. Регулярное общение с врачом и медицинской командой помогает в контроле и облегчении этих симптомов.

Методы лечения симптомов могут охватывать применение обезболивающих препаратов, занятия физиотерапией и предоставление психологической поддержки. Примерно 70-80% больных с метастазами в костях отмечают заметное уменьшение болевых ощущений после проведения радиотерапии. Крайне важно, чтобы пациенты активно общались со своими врачами о любых изменениях в своем состоянии, чтобы получить максимально эффективную помощь и поддержку.