Почему метотрексат вызывает красные пятна на голеностопных суставах и коленях

Метотрексат, как медикамент, может вызывать различные побочные эффекты, включая кожные реакции. Красные пятнышки на голеностопных суставах и коленях могут быть симптомом лекарственной сыпи или аллергической реакции на препарат.

Если вы заметили такие изменения на коже, важно немедленно обратиться к врачу для оценки состояния и корректировки лечения. Самолечение в этом случае может усугубить проблему.

Метотрексат таблетки могут давать красные пятнышки на голеностопных суставах и коленях

Основные нежелательные эффекты метотрексата проявляются в виде подавления функций костного мозга (лейкопения и тромбоцитопения), увеличения вероятности появления оппортунистических инфекций и гепатотоксичности с образованием фиброза. Фиброз печени чаще встречается у людей, получивших общую дозу препарата 1,5 г, а также у тех, кто принимает метотрексат ежедневно или имеет в анамнезе заболевания печени, алкоголизм или диабет. К числу других побочных явлений относятся интерстициальный пневмонит, расстройства пищеварительного тракта, стоматит с образованием язв, дерматит, переломы из-за остеопороза и аномалии развития плода. В отличие от многих других цитотоксических лекарственных средств, метотрексат не повышает риск злокачественных образований.

Азатиоприн — еще один иммуносупрессивный препарат, используемый для лечения РА. Этот препарат является пролекарством 6-меркаптопурина (6-МП) и метаболизируется в печени до 6-МП. Активные метаболиты 6-МП блокируют синтез пуринов, вызывая повреждения ДНК и оказывая цитотоксическое действие. Азатиоприн угнетает иммунные реакции, связанные с Т-лимфоцитами, более выраженно подавляя гиперчувствительность, чем выработку антител.

К нежелательным эффектам азатиоприна относятся угнетение функции костного мозга и увеличение риска злокачественных опухолей. Побочные эффекты и иммуносупрессивные действия азатиоприна менее выражены, чем у циклофосфамида. При этом его эффект может усиливаться при комбинировании с аллопуринолом, который ингибирует ксантин оксидазу, что приводит к инактивации 6-МП.

Лефлуномид является недавно разработанным селективным ингибитором пиримидинового синтеза. В отличие от других типов размножающихся клеток, лимфоциты не могут делиться в случае, если заблокирован путь синтеза пиримидиновых оснований. Таким образом, лефлуномид селективно подавляет пролиферацию лимфоцитов.

Лефлуномид показывает сопоставимую эффективность в лечении РА с сульфасалазином и метотрексатом. Нежелательные реакции при использовании лефлуномида включают диарею, нарушения функции печени, алопецию и кожные высыпания. Этот медикамент противопоказан к применению во время беременности из-за риска тератогенных эффектов. Глюкокортикостероиды также могут быть использованы для терапии РА.

Циклоспорин действует как селективный ингибитор Т-лимфоцитов, блокируя сигнализацию, связанную с Т-клеточными рецепторами. Этот препарат связывается с цитоплазматическим белком циклофилином, и данный комплекс, в свою очередь, ингибирует кальцинейрин, что снижает фосфатазную активность и останавливает транслокацию NFAT в ядро клетки.

Поскольку циклоспорин ингибирует продукцию IL-2, пролиферацию Т-лимфоцитов, активность Th-лимфоцитов в отношении продукции антител и образование Тс-лимфоцитов, он может оказывать положительное влияние нд продукцию аутоантител и заболевания, связанные с иммунными комплексами, поэтому циклоспорин используют для лечения аутоиммунных заболеваний. Обычно наблюдается клиническое улучшение, однако побочные эффекты циклоспорина, а также обострения болезни после его отмены могут ограничить применение этого препарата.

Циклоспорин также проявляет эффективность при лечении глазных симптомов болезни Бехчета, псориаза, атопического дерматита, апластической анемии, реакций отторжения трансплантатов и нефротического синдрома, а также может влиять на терапию полимиозита, дерматомиозита и тяжелой формы астмы, зависящей от глюкокортикостероидов.

Как снизить вероятность побочных эффектов при приеме метотрексата

Побочные эффекты, связанные с лечением метотрексатом, тщательно изучены. Их вероятность можно свести к минимуму при соблюдении ряда рекомендаций.

Регулярно проходить обследования

Во время терапии метотрексатом врач назначает различные лабораторные и инструментальные исследования для мониторинга работы органов. Исходя из результатов тестов, он может регулировать дозировку препарата, приостанавливать его прием или временно заменять на другой. Это способствует достижению ремиссии и снижению рисков побочных эффектов. Пропуск обследований может привести к увеличению серьезных осложнений, которые будут прогрессировать со временем.

Ниже приведены основные лабораторные обследования и сроки, согласно действующим клиническим рекомендациям по лечению РА. В зависимости от состояния здоровья врач может назначить дополнительные обследования или изменить время между сдачей анализов.

Биохимический анализ крови на АСТ и АЛТ. Позволяет отслеживать изменения в работе печени. Повышенное значение АСТ и АЛТ свидетельствует о нарушениях в работе печени. В такой ситуации врач может снизить дозировку или же вовсе отменить препарат. Анализ сдается:

• в начале курса лечения — каждые 2–4 недели;
• после 1–3 месяцев применения — каждые 1–3 месяца;
• по истечении 6–12 месяцев — каждые 3 месяца или по медицинским показаниям.

Общий анализ крови важен для мониторинга изменений в системе кроветворения, так как метотрексат может угнетать работу костного мозга. Штампы анализы сдаются:

• в начале терапии — каждые 2–4 недели;
• через 1–3 месяца после начала — каждые 1–3 месяца;
• по прошествии 6–12 месяцев — каждые 3 месяца или по указаниям врача.

Биохимический анализ на креатинин служит для отслеживания работы почек в процессе лечения. В некоторых случаях пациенты начинают самостоятельно использовать препараты, которые в комбинации с метотрексатом могут усилить его токсическое воздействие на почки. Тесты проводятся:

• в первые 3 месяца — каждые 2–4 недели;
• через 6–12 месяцев — каждые 8–12 недель.

Рентгенография органов грудной клетки. Проводится перед началом терапии и далее 1 раз в год при отсутствии жалоб со стороны дыхательной системы или в любой момент в случае появления указанных жалоб. Исследование проводится для исключения инфекционных процессов и других патологических изменений в легких, а В ходе лечения при наличии показаний, например, когда у пациента появляется кашель и одышка. Это связано с тем, что метотрексат может оказывать токсическое действие и на легкие. Если вовремя диагностировать патологические изменения и изменить схему лечения, можно избежать осложнений, а затем продолжить лечение РА.

Принимать фолиевую кислоту

При попадании в клетку фолиевая кислота соединяется с ферментом дигидрофолатредуктазой, который восстанавливает ее до активной формы, что позволяет ей выполнять свои функции. Быстро делящиеся клетки, такие как иммунные, особенно нуждаются в фолиевой кислоте.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу — он связывается с ферментом и тормозит его работу. Из-за этого фолиевая кислота не переходит в активную форму и иммунные клетки не могут полноценно делиться и размножаться. Таким образом реализуется противоопухолевое и иммуносупрессивное действие метотрексата. Чтобы снизить токсический эффект метотрексата на остальные клетки организма, врачи назначают прием фолиевой кислоты. При этом важно соблюдать следующие правила:

• Минимальная доза фолиевой кислоты, рекомендуемая для пациентов, составляет 5 мг в неделю;
• Ее нужно принимать не ранее чем через 24 часа после метотрексата, чтобы не снижать его эффективность.

Соблюдать рекомендации по применению

Основные рекомендации по применению препарата описаны в инструкции. Задайте врачу следующие вопросы, чтобы разобраться, как лучше принимать метотрексат в вашей ситуации:

• Имеет ли смысл разбить один прием метотрексата на два — утром и вечером, чтобы уменьшить его токсичность? Как в таком случае лучше принимать фолиевую кислоту?
• Следует ли переходить на инъекционный метотрексат вместо таблеток? В случае дозы более 15 мг/неделя, согласно рекомендациям, рекомендуется инъекционная форма, что уменьшает риски побочных эффектов, сохраняя терапевтический эффект.
• С какими побочными эффектами этого производителя чаще сталкиваются пациенты, и что делать, если они возникнут?
• Как совместить прием других медикаментов с лечением метотрексатом? Например, одновременное использование противовоспалительных препаратов, некоторых антибактериальных агентах, лефлуномида, закиси азота, омепразола, ретиноидов, салицилатов, тетрациклинов, цисплатина и других может сказаться на концентрации метотрексата.
• Нужно ли соблюдать определенную диету и отказываться от каких-либо продуктов, включая алкоголь?

Отказаться от алкоголя на время лечения

При совместном приеме метотрексата с алкоголем увеличивается его токсическое действие на клетки печени. Поэтому во время лечения необходимо отказаться от любых алкогольных напитков.

Причины, которые чаще всего провоцируют обострение при ревматоидном артрите

Обсудим факторы, на основе личного опыта и статистических данных, которые могут приводить к обострениям заболеваний.

Что такое Метотрексат

Этот цитостатический препарат относится к группе антиметаболитов. Его основное действие – противоопухолевое и иммунносупрессивное. По своему химическому строению Метотрексат близок к фолиевой кислоте, но оказывает на организм противоположное действие, то есть является ее антагонистом. Поэтому он способен подавлять деление клеток и активный рост тканей. Именно этим объясняется противоопухолевый эффект Метотрексата.

Этот препарат был впервые применен в 50-е годы 20 века. Изначально он использовался при лечении онкологических заболеваний, так как он активен только против быстро растущих тканей опухоли и не затрагивает здоровые клетки. В этом случае его применяют в больших дозировках, поэтому он часто вызывает серьезные побочные эффекты.

Позднее стало очевидно, что в небольших дозах метотрексат менее токсичен, но проявляет иммуносупрессивное действие, более эффективно замедляя деление клеток. Поэтому его начали применять для лечения аутоиммунных заболеваний. Особенно хорошо он работает при ревматоидном артрите, псориатическом артрите, псориазе, системной красной волчанке, экземе и васкулите. Оказалось, что подобрав правильную дозировку, можно остановить неправильное деление клеток без вреда для других органов.

Чаще всего метотрексат назначается в таблетированной форме. Он доступен в трех дозировках: 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Дозировка препарата должна определяться врачом индивидуально, поскольку она может варьироваться в зависимости от состояния пациента. Это, а Высокая токсичность, делает метотрексат рецептурным препаратом. В случае невозможности приема таблеток, к примеру, из-за нарушений пищеварения, используется раствор для инъекций.

Метотрексат – это самое эффективное средство, помогающее справиться с болями и скованностью в суставах при ревматоидном артрите

Эффективность его при артрите

На сегодняшний день метотрексат является наиболее часто используемым базовым препаратом для терапии ревматоидного артрита. Он помогает существенно улучшить состояние пациента и снизить воспаление. Это достигается благодаря тому, что активное вещество стимулирует синтез аденозина, который влияет на воспалительные процессы и иммунные реакции в организме.

Кроме того, вещества, провоцирующие воспаление в суставе, перестают образовываться под влиянием Метотрексата. А ненормально активное деление клеток прекращается.

В результате этих процессов уменьшаются симптомы ревматоидного артрита. Постепенно проходит воспаление, исчезает боль, восстанавливается подвижность сустава. Получается, что Метотрексат защищает ткани суставов от атак иммунной системы. Правильное применение препарата позволяет пациенту надолго забыть о своей болезни. По результатам клинических исследований положительный результат лечения наблюдался у 80% пациентов.

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС , барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность.

Метотрексат усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина и индандиона) и увеличивает риск возникновения кровотечений. Также препараты группы пенициллина могут снижать почечный клиренс метотрексата. При сочетанном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин, принимаемый внутрь, способен уменьшать всасывание метотрексата.

Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение включает в себя немедленное введение кальция фолината для снижения миелотоксического действия метотрексата (перорально, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна как минимум соответствовать дозе метотрексата и вводиться в течение первого часа; последующие дозы назначаются по необходимости. Продолжительная гидратация и ощелачивание мочи Важны для предотвращения осадков препарата и его метаболитов в мочевыводящих путях.

Способ применения и дозы

Метотрексат можно применять как перорально, так и парентерально (в/м, в/в, внутриартериально, интратекально), в зависимости от клинической ситуации.

Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости.

Дозы препарата, согласно схемам лечения, делятся на низкие (разовая доза менее 100 мг/м²), средние (разовая доза 100–1000 мг/м²) и высокие (разовая доза выше 1000 мг/м²).

Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): в/в 15–20 мг/м 2 2 раза в неделю или 30–50 мг/м 2 однократно в неделю, или в/м, в/в 15 мг/м 2 в день 5 дней с повторением через 2–3 нед.

Терапия средними дозами: в/в 50–150 мг/м 2 (без прикрытия кальция фолинатом) с повторением через 2–3 нед или 240 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 24 ч под прикрытием кальция фолината) c повторением через 4–7 дней; или 500–1000 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 36–42 ч под прикрытием кальция фолината) с повторением через 2–3 нед.

Терапия высокими дозами (под прикрытием кальция фолината): 1000–1200 мг/м 2 (в/в инфузия 1–6 ч) с повторением через 1–3 нед (требует мониторинга уровня метотрексата в сыворотке крови).

Интратекально метотрексат вводится в дозе 0,2–0,5 мг/кг массы тела или 8–12 мг/м² каждые 2–3 дня. Максимальная доза при интратекальном введении составляет 15 мг/м². После уменьшения симптомов интервалы между курсами терапии составляют неделю, затем — месяц, до нормализации показателей цереброспинальной жидкости. Профилактические интратекальные введения рекомендуются каждые 6–8 недель.

В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10–50 мг метотрексата с недельным интервалом. При резистентном ревматоидном артрите — в/м 5–15 мг 1 раз в неделю, максимальная доза в неделю — 25 мг.

Внутрь (перед едой). Обычно начальная доза — 2,5–5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5–25 мг в неделю, еженедельная доза — 10–25 мг, максимальная суммарная доза — 25 мг в неделю. Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник — утром и вечером, вторник — утром, далее — перерыв до следующего понедельника).

Метотрексат таблетки могут давать красные пятнышки на голеностопных суставах и коленях

Научно-исследовательский институт имени И.М. Сеченова по изучению медицины

В терапии воспалительных ревматических заболеваний применяется широкий спектр лекарственных средств, обладающих разнообразной химической структурой и фармакологическими воздействиями. Основной механизм их действия заключается в подавлении воспалительного процесса [1]. Среди современных терапевтических препаратов для лечения ревматических заболеваний метотрексат (МТ) занимает особое положение. Его использование в ревматологии начало изучаться примерно полвека назад, однако только в последние годы он стал рассматриваться как один из самых эффективных и активных средств для борьбы с воспалением, затрагивающим не только ревматические, но и ряд других иммуно-воспалительных заболеваний [1, 2] (табл. 1).

Механизм действия

Метотрексат принадлежит к группе антиметаболитов, и его химическая структура схожа с фолиевой (птиролглютаминовой) кислотой, однако различия заключаются в замене аминогруппы на карбоксильную в 4-м положении птеридинового кольца и добавлении метильной группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК.

Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ.

Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

Существующие исследования позволяют рассматривать метотрексат, по крайней мере при его низкодозовом применении, не как иммунодепрессивное средство, а как препарат нового класса нестероидных противовоспалительных средств (НПВП). Его противовоспалительный эффект связывается не с угнетением синтеза простагландинов, как у традиционных НПВП, а с активацией высвобождения аденозина в зоне воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Замечено, что нарушения в иммунорегуляции играют ключевую роль в патогенезе воспалительных ревматических недугов, что делает особенно актуальным изучение влияния метотрексата на выработку «иммунорегуляторных» и «противовоспалительных» цитокинов [3].

В общем, лечение низкими дозами метотрексата приводит к переключению синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, г-ИФ) на Th2-тип (ИЛ-10), что объясняет его выраженные противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты. Это особенно проявляется при так называемых Th1-зависимых патологиях, таких как ревматоидный артрит (РА). Также метотрексат ингибирует продукцию протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), необходимых для разрушительных процессов в суставах при РА. Совсем недавно были опубликованы данные о том, что в условиях in vitro метотрексат стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что связано с увеличением выброса антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и снижением синтеза ИЛ-1b. Увеличение дифференцировки моноцитов также повышает их предрасположенность к апоптозу, индуцированному ФНО. Эти наблюдения могут свидетельствовать о том, что одним из возможных путей антивоспалительного действия метотрексата является подавление рекрутирования незрелых и «воспалительных» моноцитов из костного мозга в зону воспаления, а также уменьшение их продолжительности жизни в воспалительных тканях.

Режим дозирования

Метотрексат выпускается в таблетированной форме по 2,5, 5 и 10 мг, а В растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и ампулы по 5 мл), содержащих 10 мг метотрексата в 1 мл.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы.

Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Прекращение терапии метотрексатом часто приводит к ухудшению состояния пациента на 3-4-й неделе после отмены. Хотя доказательства негативного влияния метотрексата на заживление ран и частоту послеоперационных инфекций отсутствуют, рекомендуется прекращать его прием за неделю до плановой операции и не назначать на протяжении двух недель после хирургического вмешательства. Важны взаимодействия метотрексата и НПВП, так как они часто применяются в лечении различных ревматических заболеваний. При использовании метотрексата следует избегать назначения салицилатов и предпочитать НПВП кратковременного действия. Некоторые специалисты советуют заменять НПВП низкими дозами глюкокортикоидов в день приема метотрексата.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что многие пациенты, принимающие метотрексат в низких дозах, могут испытывать побочные эффекты, общее соотношение эффективности и токсичности этого препарата значительно выше по сравнению с другими базовыми противоревматическими средствами [4]. Частота токсических реакций на фоне лечения метотрексатом приблизительно сопоставима и даже ниже, чем при использовании некоторых НПВП. Интересно, что возраст пациентов не является решающим фактором в возникновении токсичности (и снижении эффективности) терапии. Тяжёлые побочные эффекты (пневмонит, тромбоцитопения, нарушения функции печени) чаще всего наблюдаются в первый год лечения, тогда как в последующие годы токсические реакции не накапливаются.

Побочные эффекты, возникающие при лечении метотрексатом (табл. 4), можно условно классифицировать на три основные группы:

• “Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

Существуют данные о значительном снижении частоты и интенсивности побочных реакций при терапии метотрексатом (кроме цитопений и легочных поражений) с применением фолиевой кислоты в дозах 5-50 мг в день. Кроме фолиевой кислоты можно использовать кальциевый фолинат, который является синтетической формой активного метаболита фолата, освобожденного от необходимости взаимодействия с дигидрофолатредуктазой. Этот препарат создан для преодоления метаболического гнезда, возникающего при введении высоких доз метотрексата, и применяется как антидот в случае токсических реакций на метотрексат, а также для снижения частоты и выраженности побочных действий при высоких дозах препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее часто встречающихся хронических воспалительных заболеваний, которым страдает около 1% населения. Введение терапии низкими дозами метотрексата в клиническую практику считается важным достижением в лечении РА. Эффективность метотрексата в дозах от 7,5 до 25 мг в неделю для пациентов с РА (в том числе на ранних стадиях) была многократно подтверждена в контролируемых клинических испытаниях [1,2,4].

Клинический эффект на уровне 50% по критериям Американской коллегии ревматологов или WHO/EULAR отмечен у 70% больных и сочетался со снижением потребности в ГК и НПВП. Действие препарата начинается весьма быстро (между 4- и 8-й неделями) и достигает максимума к 4-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата обычно возникает обострение.

Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных явлений. Установлено, что более половины больных продолжают принимать препарат и через 5–10 лет после назначения. Это значительно превосходит возможность длительного лечения другими базисными противоревматическими препаратами. Примечательно, что отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения менее чем у 10% больных.

К важным аспектам, демонстрирующим эффективность метотрексата при РА, относится его влияние на рентгенологическое прогрессирование разрушения суставов кистей и стоп, которое наблюдается не у всех пациентов. По мнению R. Rau, метотрексат замедляет рентгенологические изменения только у тех больных, у которых удалось контролировать общее воспаление заболевания.

Метотрексат является основным компонентом комбинированной терапии РА, которая позволяет уменьшить дозу метотрексата, тем самым улучшая переносимость лечения и снижая риск побочных эффектов. Особый интерес вызывает совместное применение метотрексата с циклоспорином А (ЦсА), одним из наиболее мощных иммуносупрессорных препаратов.

В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается.

Таким образом, при комбинированной терапии метотрексатом и ЦсА наблюдается новый тип синергического действия препаратов, который может как усиливать противовоспалительные свойства метотрексата, так и снижать побочные эффекты, вызванные токсическим метаболитом 7–ОН–МТ. У больных с тяжёлым РА, для которых монотерапия метотрексатом не дает достаточного эффекта, комбинированная терапия с ЦсА может привести к значительному улучшению ряда показателей суставного синдрома.

Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес.

У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

В последние годы появились сообщения о необходимости увеличения доз лечения метотрексатом у пациентов с очень высокой степенью активности заболевания, с выраженными системными проявлениями, неподдающимися стандартным дозам метотрексата или другим базовым противоревматическим средствам. Эффективность внутривенного введения высоких доз метотрексата при РА особенно заметна в случае хронического течения болезни и при ревматоидном васкулите. Можно надеяться на повышение эффективности пульс-терапии метотрексатом, если её сочетать с программным плазмаферезом, аналогично интенсивному лечению системной красной волчанки.

МТ зарекомендовал себя как перспективный препарат для локальной терапии. Появились сообщения об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.