Почему трансаминазы повышаются после применения самеликса у пациентов с гепатитом С

Повышение уровня трансаминаз после приема самеликса у пациента с гепатитом С может быть связано с несколькими факторами. Один из них — это возможная реакция организма на лечение, когда препарат активирует воспалительные процессы или усиливает метаболизм вируса, что влияет на состояние печени.

Кроме того, некоторые препараты могут вызывать токсическое воздействие на печень или взаимодействовать с другими медикаментами, что также приводит к увеличению уровня трансаминаз. Важно учитывать индивидуальные особенности пациента, включая стадию заболевания и наличие сопутствующих заболеваний.

Почему после самеликса трансаминазы стали еще выше у больного гепатитом с

1 ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России

Цель данного исследования заключается в сравнении уровней маркеров фиброза печени у пациентов с алкогольной болезнью печени (АБП) и хроническим вирусным гепатитом С (ХГС). В исследование включены 101 пациент с АБП и 50 больных с ХГС. Контрольная группа состояла из 92 практически здоровых людей. Группы были сопоставимы по половому составу (70% – мужчины) и возрасту (медианы составили 41–44 года).

Продолжительность установления диагноза АБП и ХГС была также сопоставимой: 4 [3; 6.5] года у пациентов с АБП и 4 [2.9; 6] года при ХГС (р=0,144). Лабораторные исследования включали определение уровней АЛТ, АСТ, количества тромбоцитов и концентрации гиалуроновой кислоты (ГК) с использованием метода ИФА (набор «ВСМ Diagnostic», USA). Также были рассчитаны соотношение АСТ/АЛТ и индекс APRI (соотношение АСТ и тромбоцитов).

Инструментальные методы: УЗИ, фиброэластография печени («Ehosens», Franсe). Из исследования исключены пациенты с F3-4. В обеих группах соотношение АСТ/АЛТ было неинформативно для оценки фиброза печени (ФП).

У пациентов с алкогольной болезнью печени (АБП) индекс APRI был значительно выше, чем в контрольной группе: 0,48 [0,27; 0,86] против 0,18 [0,16; 0,23] соответственно. При хроническом гепатите С (ХГС) данный индекс увеличивался, но не имел статистически значимых отличий по сравнению с пациентами с АБП. Уровень гиалуроновой кислоты (ГК) у больных АБП составил 40,7 [29,3; 69,9] нг/мл, что значительно выше показателей контроля. В случае ХГС, уровень ГК был в 5 раз выше, чем у практически здоровых людей, достигнув 52,0 [34,2; 104,4] и превысив концентрацию в группе АБП (р=0,018). Гиалуроновая кислота, как прямой маркер фиброза, адекватно отражает более выраженное развитие соединительной ткани в печени как при АБП, так и при ХГС, показывая ускоренную прогрессию фиброза у пациентов с хроническим вирусным гепатитом по сравнению с алкогольным повреждением печени.

159 KB

алкогольная болезнь печени

хронический гепатит С

фиброз печени

гиалуроновая кислота

Непрямая оценка фиброзных изменений в печени

1. Европейская ассоциация по изучению печени. Информационный материал. Быстрые факты о заболеваниях печени 2016. [Электронный ресурс]. URL: www.2016.ilc-congress.eu/wp/-content/uploads/2016/04/Liver-disease-backgrounder (дата обращения: 12.01.2020).

2. Гао Б., Баталлер Р. Алкогольное заболевание печени: патогенез и новые терапевтические цели. Гастроэнтерология. 2011. Т. 141. С. 1572–1585.

3. Global hepatitis report, WHO. 2017. [Электронный ресурс]. URL: www.who.int/hepatitis/publications/global-hepatitis-report2017/en (дата обращения: 12.01.2020).

4. Wynn TА. Молекулярные и клеточные механизмы фиброза. Журнал Патологии. 2008. Т. 214. С. 199–210.

DOI: 10.1002/path.2277.

5. Papastergiou V, Tsochatzis E, Burrounghs AK. Неинвазивная оценка фиброза печени. Анналы Гастроэнтерологии. 2012. Т. 25. № 3.

С. 218–231.

6. Rosenberg W.M.C., Voelker M., Robert Thiel R. Серумные маркеры выявляют наличие фиброза печени: когортное исследование. Гастроэнтерология. 2012. Т. 127. №.

6. P. 1704-1713.

7. Tsochatzis E.A., Gurusamy K.S., Ntaoula S., Cholongitas E., Davidson B.R., Burroughs A.K. Эластография для диагностики степени фиброза при хронических заболеваниях печени: мета-анализ точности диагностики. Ж. Гепатол. 2011. Т. 54.

С. 650–659.

8. Voican C.S., Louvet A., Trabut J.B., Njiké-Nakseu M., Dharancy S., Sanchez A. и др. Временная эластография сама по себе и в сочетании с FibroTest для диагностики печеночного фиброза при алкогольной болезни печени. Ливер Инт. 2017. Т. 37(11).

P. 1697–705. DOI: 10.1111/ liv.13440.

9. Щёкотова А.П., Булатова И.А., Падучева С.В. Проблемы клинической диагностики фиброза и цирроза печени // Пермский медицинский журнал. 2018. Т. 35. № 5. С. 98-107.

10. Lin Z.H., Xin Y.N., Dong Q.J., и др. Эффективность индекса соотношения аспартатаминотрансферазы и тромбоцитов для оценки стадии фиброза, связанного с гепатитом C: обновленный мета-анализ. J. Hepatol. 2011. V. 53.

С. 726-36.

11. Neuman M.G., Cohen L.B., Nanau R.M. Гиалуроновая кислота как неинвазивный биомаркер фиброза печени. Clinical biochemistry. 2016. V. 49(3).

С. 302-315.

12. EASL Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J. Hepatol. 2015. V. 63. P. 237–264.

13. Клинические практические рекомендации EASL: Управление болезнями печени, связанными с употреблением алкоголя. Ж. Гепатол. 2018. Т. 69. С. 154-181.

14. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови / Перевод с английского. М.: «Издательство Бином», 2009. 448 с.

15. Щёкотова А.П., Булатова И.А., Щекотов В.В., Титов В.Н. Лабораторная оценка изменений фиброза печени при хроническом гепатите С // Клиническая лабораторная диагностика. 2016. Т. 61. № 10. С. 686-689.

Хронические воспалительные заболевания печени могут быть вызваны различными факторами, наиболее распространенными из которых являются алкоголь и гепатотропные вирусы [1]. Алкогольная зависимость широко распространена во всех странах, с увеличением продолжительности и количества употребляемого алкоголя возрастает вероятность поражения печени через стадии стеатоза, алкогольного стеатогепатита вплоть до цирроза печени (ЦП) [2].

Зачастую при заражении вирусом гепатита С развивается хроническая форма болезни, которая характеризуется продолжительным бессимптомным течением. Это может вести к проявлению заболевания на более поздних стадиях, включая стадию хронического гепатита и его осложнений, что существенно увеличивает риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы [3]. Воспалительный процесс, независимо от его причины, способствует развитию фиброза печени, который со временем может привести к циррозу. При этом происходит накопление соединительнотканного внеклеточного матрикса. Главным структурным элементом внеклеточного матрикса является гиалуроновая кислота (ГК), которая имеет ключевое значение в процессе формирования фиброза. В настоящее время известно, что фиброз печени может быть обратимым [4].

Степень и наличие фиброза печени играют ключевую роль в принятии решений относительно терапии и прогнозировании клинических результатов. В настоящее время традиционная биопсия печени, которую ранее считали золотым стандартом для оценки фиброза, подвергается критике из-за ряда недостатков, таких как инвазивность, ошибки в отборе образцов и вариабельность интерпретации [4]. В последние годы разработаны различные неинвазивные подходы, включая анализы сыворотки и методы визуализации. Среди них есть проверенные технологии, такие как Фибротест и переходная эластография, которые активно используются в Европе и находят все большее применение в ежедневной клинической практике, особенно при хроническом гепатите C [5].

Биомаркеры в сыворотке и визуализирующие тесты обладают ограниченными возможностями прогнозирования при определении промежуточных стадий заболевания. Тем не менее, эти методы могут оказаться полезными для выявления пациентов, нуждающихся в раннем противовирусном лечении и непрерывном наблюдении, минуя необходимость в биопсии [6]. Фиброэластография (ФЭГ) демонстрирует теоретически высокую чувствительность и специфичность при наличии цирроза, однако менее информативна на ранних и промежуточных стадиях фиброза [7]. При проведении ФЭГ наблюдается корреляция данных фиброза с результатами биопсии при алкогольном гепатите (r=0,73; р<0,0001), но не при наличии стеатоза (r=0,19). Сочетание ФЭГ с сывороточными маркерами, такими как панель Fibrotest®, не улучшает информативность эластографии [8].

В современных тестах на выявление фиброза печени применяют множество непрямых маркеров, которые показывают состояние печени: уровень прямого и непрямого билирубина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и другие параметры печеночных тестов, а также провоспалительные цитокины, белки острого воспаления и различные тесты, отражающие механизм повреждения печени, вместе с рядом лабораторных индексов. В частности, соотношение AST/ALT, превышающее 1, часто наблюдается при циррозе печени, однако при аутоиммунном холангите этот показатель может достигать 2 уже на ранних этапах гепатита [9]. Для различения гепатита и цирроза используется индекс APRI (индекс соотношения аспартатаминотрансферазы к тромбоцитам), который рассчитывается на основе соотношения АСТ к количеству тромбоцитов. При хроническом гепатите С значение индекса ниже 1,5 указывает на отсутствие цирроза, в то время как значение выше 2 характерно для цирроза печени [10].

Прямые маркеры фиброза печени (ФП) предоставляют более точную информацию, одним из таких маркеров выступает гиалуроновая кислота (ГК), уровень которой взаимосвязан с гистологическими стадиями фиброза [11]. Использование лабораторных маркеров ФП позволяет многим пациентам с хроническими диффузными заболеваниями печени избежать процедуры биопсии. Диагностика и мониторинг ФП при различных формах заболеваний печени, особенно в контексте персонифицированной медицины, представляет собой важную задачу в области гепатологии [12].

Цель исследования: изучить лабораторные показатели ГК и непрямых маркеров ФП и провести их сравнительную характеристику при АБП и ХГС.

Материалы и методы исследования. Первую группу обследованных составили 101 человек с алкогольной зависимостью и АБП, которые проходили лечение в ГБУЗ ПК «Пермский краевой клинический наркологический диспансер».

В состав второй группы вошли 50 пациентов с активной хронической геморрагической синдромом, которые находились на стационарном лечении в Пермской краевой клинической инфекционной больнице (в инфекционном отделении № 2) и в клинической медико-санитарной части № 1 г. Перми (гастроэнтерологическое отделение). Обследование пациентов проводилось до начала лечебных мероприятий.

Контрольная группа включала 92 здоровых участника, которые проходили профилактический осмотр в ЧУЗ ОКБ на ст. Пермь 2, у которых в анамнезе, в ходе клинического и лабораторного обследования не были выявлены заболевания печени. Группы были сопоставимы по возрасту и полу (табл. 1) и по времени с момента постановки диагноза.

Характеристика контрольной группы и групп пациентов с АБП и ХГС

Группа контроля (n=92)

Болезнь печени, вызванная алкоголем (n=101)

Хронический гепатит С (n=50)

Почему после самеликса трансаминазы стали еще выше у больного гепатитом с

Осознание характера течения гепатитов В и С у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями опирается на ограниченное количество исследований. Например, R. Repp и коллеги отмечают вероятность реактивации и ухудшения состояния при уже имеющем хроническом гепатите. В свою очередь, B. R. Rokicka-Milewska и совместные авторы акцентируют внимание на высокой степени хронизации данных заболеваний у больных с опухолевой патологией в области гематологии. Кроме того, A. Gruber и его команда, применяя метод ПЦР, продемонстрировали, что у 95% пациентов с гематологическими болезнями гепатит С переходит в хроническую форму.

Некоторые российские исследователи также подчеркнули значительное количество случаев хронизации вирусных гепатитов у больных онкологическими заболеваниями. В то же время S. Dibenedetto и его коллеги указывают на то, что хроническое течение гепатита С наблюдается лишь у 17,2 % детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и 25 % пациентов с иными онкологическими заболеваниями. В исследовании U. Dutta представлены сведения о 51 пациенте, у которого не было зафиксировано случаев элиминации вируса.

Нам представляется, что онкологические гематологические заболевания и связанная с ним ПХТ создают условия, в которых запрограммировано первично-хроническое течение гепатитов В и С. Подтверждают эту мысль данные последних лет. Так, S. Koltan и соавт. изучили течение гепатита С и его сочетания с гепатитом В у 249 пациентов 1 — 18 лет. Они установили развитие хронического гепатита у 83,3 %, при этом, несмотря на клинически «мягкое» течение, авторы обнаружили в ткани печени серьезные воспалительные изменения.

В. Sevinir и его коллеги подчеркнули увеличивающееся значение вирусной инфицированности гепатитами В и С в контексте развития хронического гепатита у больных с онкологическими гематологическими заболеваниями, указав на сроки его возникновения: 13 месяцев для гепатита В и 5 месяцев для гепатита С.

Важным аспектом является прогрессирование самого гематологического онкологического заболевания на фоне существующего вирусного гепатита. В некоторых случаях наличие гепатитов В и С вынуждает прекратить лечение основного заболевания из-за риска печеночной недостаточности. Это приводит к увеличению частоты рецидивов (56,5 % по сравнению с 40,4 %), вызванной необходимостью приостановки и нарушениями в протоколе терапии.

S. Dibenedetto и его команда отметили существенно большее количество вынужденных перерывов в поддерживающей терапии у детей с острой лимфобластной лейкемией, инфицированных вирусом гепатита С, по сравнению с неинфицированными детьми.

Фоном, на котором происходит развитие гепатитов В и С у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями, является широкий спектр поражений печени иного происхождения. Печень пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями подвержена воздействию многих патогенных факторов. В первую очередь следует отметить поражение печени в рамках различных онкологических заболеваний. Наиболее часто при этом выявляется диффузная или фокальная инфильтрация печени опухолевыми клетками, затрагивающая портальные тракты и синусоиды.

Противоопухолевые препараты и антибиотики часто оказывают токсическое воздействие на печень. Наблюдается широкий спектр клинико-морфологических изменений в тканях печени. Например, при применении метотрексата, помимо повреждений, характерных для острого гепатита, может возникнуть печеночный фиброз различной степени тяжести. Токсичность 6-меркаптопурина проявляется через некроз и жировую инфильтрацию гепатоцитов, формирование фиброза в портальных зонах, а также холестатические нарушения. К токсическим гепатитам, способным приводить к дисфункции печени, относятся также циклофосфан, L-аспарагиназа, декарбазин и idanubicin.

Результаты биохимического анализа крови находятся в пределах нормы.

Зарегистрированы случаи выраженных гепатотоксических реакций после однократного введения дактиномицина. В научных источниках можно встретить описания случаев острого гепатита, связанного с применением антибактериальных медикаментов (таких как эритромицин, сульфаниламиды и тетрациклин), которые применяются в терапии онкологических пациентов. Применение больших доз тетрациклина может вызвать повреждение печени, схожее с острой жировой дистрофией. Использование ципрофлоксацина может привести к развитию тяжелого гепатонекроза. Некоторые медикаменты, такие как эритромицин, амоксициллин/клавуланат, тетрациклин и циклоспорин, могут вызывать холестатическое поражение печени.

Противогрибковые препараты, такие как флуконазол, итраконазол и кетоконазол, также обладают гепатотоксичными свойствами. Возможно развитие гепатонекроза при использовании популярного лекарства — парацетамола. Комбинация различных медикаментов может усиливать их негативное воздействие на печень. Например, гепатотоксичность 6-меркаптопурина увеличивается при совместном применении с доксорубицином. Длительное применение цитостатиков может привести к портальной гипертензии из-за значительного фиброза.

Одной из специфических патологий печени у пациентов с онкологическими заболеваниями крови является веноокклюзионная болезнь печени. Она в основном наблюдается в отделениях трансплантологии костного мозга у лиц, получающих высокие дозы химиотерапии. Эта болезнь проявляется гипербилирубинемией, резким увеличением печени, ее болезненностью и накоплением жидкости, что приводит к возникновению асцита.

Морфологически выявляются фиброзная облитерация терминальных печеночных венул, расширение или фиброз центролобулярных синусоидов, некроз гепатоцитов зоны 3, отложение фибрина и фактора VIII в стенках терминальных венул. Данные о распространенности веноокклюзионной болезни очень разноречивы — от 1,2 до 53 %. Ряд авторов утверждают, что риск развития веноокклюзионной болезни возрастает при повышении уровня трансами-наз перед проведением так называемого кондиционирования, которое заключается во введении больному химиопрепаратов в очень высоких дозах и последующей ТКМ.

Веноокклюзионная болезнь нередко возникает у пациентов, страдающих от вируса гепатита С, а также у тех, кто долгое время принимал антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые и противовирусные медикаменты (например, амфотерицин В, ацикловир и ванкомицин). Основные механизмы развития веноокклюзионной болезни, скорее всего, включают разнообразные факторы: повреждение эндотелия, что приводит к активации свертывающих факторов и увеличению агрегации тромбоцитов, рост уровня цитокинов, высокие дозы бусульфана и снижение концентрации глутатиона в гепатоцитах.

Возможно развитие такой патологии печени у пациентов отделений ТКМ в виде острого или хронического состояния «трансплантат против хозяина» (РТПХ), при этом чаще всего наблюдаются холестатические поражения.

У пациентов с онкологическими заболеваниями крови (ОГЗ) возможно развитие пострадиационного повреждения печени, в острую фазу которого может наблюдаться увеличение уровня щелочной фосфатазы и печеночных трансаминаз, реже — желтуха и асцит. Совместное использование доксорубицина, дактиномицина и винкристина увеличивает риск лучевого повреждения печени. Одним из долгосрочных последствий облучения является фиброз печени.

Редкой патологией печени, которая может развиться в связи с химиотерапией по поводу онкологических заболеваний, является нодулярная регенеративная гиперплазия.

Из-за широкого использования цитостатической и гормональной терапии при онкологических гематологических заболеваниях (ОГЗ), которые обладают значительным иммуносупрессивным эффектом, пациенты из данной группы особенно уязвимы к инфекциям. Как следствие, гепатиты у таких пациентов могут быть вызваны разнообразными инфекционными агентами: неспецифическими поражениями в рамках генерализованных инфекций, печеночными абсцессами, грибковыми инфекциями (кандидоз, аспергиллез, криптококкоз) и вирусными гепатитами, включая те, что вызваны цитомегаловирусами, вирусами простого и опоясывающего герпеса, аденовирусами.

О гепатитах В и С, возникающих в подобных обстоятельствах, можно заранее ожидать нестандартного течения и характерных клинико-лабораторных проявлений, которые имеют важное значение для диагностики и терапии этих заболеваний.

Соотношение маркеров репликации гепатитов В и С и активности АЛТ при моно- и микст-инфекции (в процентах к числу обследованных)

Согласно нашим исследованиям, наличие и степень клинических проявлений вирусных гепатитов В и С у больных с онкологическими гематологическими патологиями напрямую зависят от метода выявления инфицированных лиц. При проведении активного скрининга преобладают безжелтушная и латентная формы гепатита В (до 100 % случаев). В отсутствие активного обследования среди данной группы пациентов выявляются только явные формы гепатитов, причем их тяжесть превышает таковую у детей, не имеющих онкологических гематологических заболеваний.

Таким образом, среди 29 детей, страдающих от онкологических гематологических заболеваний и проявляющих формы гепатитов В и С, у 7 пациентов были зарегистрированы формы средней степени тяжести, у 10 — тяжелые, а у 2 — злокачественные формы с признаками острого печеночного энцефалопатического синдрома (ОПЭ). У большинства детей с онкологическими гематологическими недугами вирусный гепатит имеет хронический характер. Это подтверждается, в частности, тем фактом, что из 18 пациентов, положительных на HBsAg, идентифицированных до начала исследования, у 15 сохранялась персистенция HBsAg более 6 месяцев.

К особенностям, усложняющим диагностику вирусных гепатитов на фоне онкологических заболеваний крови, можно отнести отсутствие связи между уровнем вирусной репликации и активностью печеночных ферментов у большинства пациентов, вне зависимости от проведения химиотерапии. Так, в пробах с нормальным уровнем АЛТ у детей в период химиотерапии частота выявления ДНК составила 44,4 %, а в пробах от детей, которым лечение было прекращено, — 42,9 %.

Высокая активность АЛТ обнаружена лишь у 2 % детей с онкологическим гематологическим заболеванием при наличии в крови ДНК вируса гепатита В, средняя — также у 2 %, незначительное повышение — у 32 % детей. У остальных 64 % уровень АЛТ оставался нормальным несмотря на присутствие в крови маркера активной вирусной репликации. В отсутствие онкологического гематологического заболевания наличие ДНК вируса гепатита В в 96,9 % случаев сопровождалось высокой активностью АЛТ.

При наличии гепатита С наблюдаются аналогичные соотношения. У подавляющего большинства пациентов, выявленных в ходе скринингового обследования, гепатит С протекает в формах, не сопровождающихся желтухой и не проявляющихся явно. У больных, поступивших в специализированные отделения по поводу явных форм, можно наблюдать разнообразные клинические вариации — от легких типичных до серьезных холестатических.

Как и в случае с гепатитом В, уровень активности трансаминаз у лиц с гепатитом С и сопутствующими онкологическими гематологическими заболеваниями на фоне вирусной репликации зачастую увеличивается незначительно или остается в пределах нормы, тогда как гепатит С без таких заболеваний чаще характеризуется значительным увеличением активности АЛТ. Подавление цитолиза наиболее ярко выражено при одновременной репликации вирусов гепатитов В и С. Уровень АЛТ не превышает показателей более чем у половины детей с активной смешанной инфекцией.

Выводы таковы: уровень активности АЛТ не следует рассматривать как стандартный и надежный маркер для диагностики и мониторинга течения гепатитов В и С у больных онкологическими гематологическими заболеваниями.

Оценка собственно клинических (объективных и субъективных) проявлений гепатитов В и С у больных с онкологическими гематологическими заболеваниями также очень сложна, особенно на фоне ПХТ. Слабость, вялость, тошнота, рвота, анорексия и т. д. встречаются почти постоянно как побочные эффекты массивной ПХТ, поэтому они не могут служить признаками гепатитов В и С так же, как увеличение печени и желтуха, которые могут иметь медикаментозное происхождение, быть следствием веноокклюзионной болезни и т. д.

Следовательно, спектр форм проявления гепатитов В, С и смешанных форм у пациентов с онкологическими заболеваниями крови является довольно широким. При систематическом целенаправленном обследовании преобладают бессимптомные, субклинические и скрытые формы. Редкие случаи манифестных заболеваний обычно протекают в тяжелой (35 %) и злокачественной (10 %) формах. В случаях вирусных гепатитов у детей с онкологическими гематологическими заболеваниями часто отсутствует связь между репликацией вируса и уровнем печеночных ферментов, что, наряду с маловыраженностью клинических признаков, значительно затрудняет диагностику инфицированных. Основным методом диагностики остается анализ на основе ПЦР.

— Вернуться в раздел "гематология"

• Эпидемиология и частота поражений у гематологических пациентов вирусом простого герпеса (ВПГ)
• Клинические проявления и диагностика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса при иммунодефиците
• Методы лечения поражений, вызванных вирусом простого герпеса. Меры по предотвращению реактивации вируса
• Диагностика и лечение инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы (VZV), у пациентов с гематологическими заболеваниями
• Диагностика и лечение поражений, вызванных вирусом Эпштейна-Барр, у больных гематологическими заболеваниями
• Диагностика и лечение инфекций, вызванных вирусом герпеса типа 6 у пациентов с гематологическими заболеваниями
• Эпидемиология распространенности гепатитов В и С у пациентов с гематологическими заболеваниями
• Особенности диагностики гепатитов В и С у гематологических больных — анализы и нюансы
• Динамика анализов и клинические проявления гепатитов В и С у больных гематологическими заболеваниями
• Особенности протекания гепатитов В и С у пациентов с гематологическими заболеваниями — показатели для анализа

Почему после самеликса трансаминазы стали еще выше у больного гепатитом с

1. Булатова И.А., Щёкотова А.П., Насибуллина Н.И., Падучева С.В., Щёкотов В.В. Лабораторные показатели повреждения печени при хроническом гепатите С // Современные технологии в медицине. 2017. №3. С.87-92.

2. Бушманова А.Д., Сухорук А.А., Иванова Н.В., Эсауленко Е.В. Характеристика вирусного гепатита А на фоне хронического вирусного гепатита В // Казанский медицинский журнал. 2017. Т.98. №4. С.521-526

3. Дерябин Н.Г. Гепатит С: текущее состояние и прогнозы // Вопросы вирусологии. 2012. №51. С.91-103.

4. Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Коленова Т.В., Кузин С.Н., Самохвалов Е.И., Кириллова И.Л., Розова А.В. Естественные пути передачи вируса гепатита С – современный взгляд на проблему // Детские инекции. 2006. №1. С.16-18

5. Мицурина В. М., Терешков Д. В. Альтернативные маркеры для диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами B и C // Проблемы здоровья и экологии. 2016. №3(49) с.24-29.

6. Николаева Л. И., Лейбман Е. А., Сапронов Г. В. Изменения и эволюция вируса гепатита C, а также современные методы лабораторной диагностики его маркеров // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2015. №3(82). С.23-30.

7. Пименов Н. Н., Чуланов В. П., Комарова С. В., Карандашова И. В., Неверов А. Д., Михайловская Г. В., Долгин В. А., Лебедева Е. Б., Пашкина К. В., Коршунова Г. С. Гепатит C в пределах России: эпидемиологический анализ и пути улучшения диагностики и мониторинга // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012. №3. С.4-10.

8. Рупасова А.Р., Сорокина А.Ю. Вирусные гепатиты // Международный студенческий научный вестник. 2018. №4. С.317-320.

9. Щёкотова, А.П., Булатова И.А., Ройтман А.П. Оценка чувствительности и специфичности методов определения гиалуроновой кислоты, коэффициента де Ритиса и ВЭФР в контексте диагностики хронического гепатита и цирроза печени // Пермский медицинский журнал. 2013. Т.30. № 4. С.84-89

Вирусные гепатиты представляют собой группу инфекционных заболеваний, которые вызываются различными вирусами, имеющими тропность к печени, и являются отдельными нозологическими формами, поражающими печень и определяющими ход и исход заболевания. На сегодняшний день выделено и подробно описано 6 типов вирусов, способных вызывать гепатиты у людей.

Наибольшую эпидемиологическую значимость представляют вирус гепатита А (ВГА), вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС) и вирус гепатита Д (дельта-вирус HDV). Это объясняется тем, что вирус гепатита С часто течет бессимптомно. Латентный период этой инфекции может варьироваться от 10 до 30 лет. Лишь 20% пациентов показывают явные клинические признаки заболевания.

Такое длительное носительство вируса при ВГС и отсутствие выраженных клинических проявлений способствуют распространению этой инфекции. По оценкам, в мире более 500 миллионов человек инфицированы, а по вирусному гепатиту В — около 350 миллионов [3, 8].

В России количество инфекций достигает почти 5 миллионов. Следует подчеркнуть, что вирус гепатита В также представляет собой стремительно распространяющуюся инфекцию. Это объясняется высокой контагиозностью и инфекционностью вируса, что связано с различными способами передачи, такими как парентеральный, перинатальный и половой. Указанные факторы способствуют быстрому увеличению случаев ВГВ среди людей.

Кроме того, социально-экономические миграции населения, туризм, торговля, беженцы, переселенцы еще больше усугубляют эпидимиологическое состояние. На сегодняшний день, ВГВ и ВГС являются одной из наиболее значимых проблем мирового здравоохранения [4]. Существует большая вероятность хронизации процесса с длительным вирусоносительством, формированием постгепатитного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карценомы печени. При ВГВ она составляет 30-40%, а при ВГС она составляет 60-80%. В общем списке причин смертности хронические формы вирусных гепатитов занимают 9 место, опережая СПИД [2, 3, 7].

Хотя знания о вирусных гепатитах растут с каждым годом, ряд вопросов, связанных с механизмами их появления и развития, по-прежнему требует изучения. Исследователи и практикующие специалисты всё активнее фокусируются на взаимодействии вирусов с иммунной системой пациента, что оказывает значительное влияние на прогрессирование заболевания.

Исследование характеристик иммунного ответа при вирусных гепатитах играет ключевую роль в клинической практике. Эффективный иммунный ответ, который способствует устранению инфекционного процесса, обычно приводит к классической клинической картине острого гепатита с последующим полным выздоровлением. В случае недостаточного иммунного ответа цитолиз инфицированных вирусом гепатоцитов происходит гораздо медленнее. Это затрудняет полное избавление организма от патогена, и инфекция может перейти в затяжную форму с длительным присутствием вируса и риском хронизации заболевания [3].

Таким образом, успех в лечении и прогноз относительно этих инфекций зависят как от своевременной диагностики, так и от раннего начала противовирусной терапии. Это позволит предупредить переход заболевания в хроническую форму и развитие осложнений. В конечном итоге это должно способствовать улучшению эпидемиологической ситуации.

Известно, что вирусы гепатитов (как и вообще вирусы) обладают высокой изменчивостью, характерны мутации вирусов. Поэтому можно предположить, что постоянно образуются новые модификации вирусов. Это уже доказано многими исследованиями. Так, по данным некоторых авторов выявляемость ВГС составляет не более 20% от реальной частоты встречаемости. Поэтому проблемы диагностики в определении видовой принадлежности вирусов остаются [6].

С учетом вышеизложенного, можно утверждать, что проблемы диагностики остаются нерешенными. Многие лаборатории имеют возможность проводить исследования по вирусным гепатитам. Биохимическое подразделение лаборатории анализирует цитолитические ферменты печени, такие как АСТ – аспартат-аминотрансферазу и АЛТ – аланин-аминотрансферазу.

Для диагностики функции печени существуют органоспецифические ферменты, такие как сорбитолдегидрогеназа, аргиназа и гистидаза, однако в учебных заведениях их анализ проводится редко из-за высокой стоимости и низкой чувствительности. При вирусных гепатитах основное внимание уделяется определению активности АСТ и АЛТ, поскольку данные тесты обладают высокой чувствительностью, хоть и не являются специфичными. Кроме того, при различных заболеваниях печени уровень этих ферментов также может увеличиваться. Повышенная активность АЛТ и АСТ является очень ранним признаком инфекционного гепатита и может быть зафиксирована как при безжелтушных формах, так и в латентном (продромальном) периоде заболевания, который имеет особое значение в рамках эпидемиологических исследований [1, 9].

Прежде всего, стоит уделить внимание количеству ферментов, задействованных в различных биохимических реакциях печени. Ключевую роль играют АЛТ, АСТ и экскреторные ферменты, такие как щелочная фосфатаза (ЩФ) и гаммаглутамилтранспептидаза (ГГТП). В начале вирусного гепатита наблюдается рост уровней АСТ и АЛТ в сыворотке крови, однако спустя несколько недель болезни можно зафиксировать их снижение.

В других случаях аминотрансферазы могут постоянно варьироваться, что свидетельствует о долгом течении патологического процесса. Хронический характер, присущий гепатиту С, можно оценить по колебаниям уровня глутаматпируватаминотрансферазы (ГПТ), который варьируется в пределах 62-70%. Также была замечена связь между уровнем пигмента билирубина и аминотрансферазами.

После определённого "пика" уровня аминотрансфераз наблюдается резкое увеличение билирубина в крови. Повреждение гепатоцитов приводит к увеличению проницаемости мембран, что вызывает постепенный некроз клеток печени, а следовательно, билирубин начинает появляться в сыворотке крови. В результате возникает период желтухи, и серьёзность гепатита может быть оценена по длительности этого периода. Быстрое снижение активности фермента холинэстеразы в крови указывает на неблагоприятный прогноз. При дегенеративных изменениях в печени и длительной, серьёзной интоксикации организма возникают атипичные лимфоциты, известные как вироциты, которые имеют значение для дифференциальной диагностики [5].

Из-за гибели клеток печени может быть исключено резкое увеличение концентрации железа в сыворотке крови (более 200 мкг/мл), изменение которого приводит к увеличению продуктов перекисного окисления липидов и последующему повреждению ДНК и клеточных органелл, но концентрация меди остается в пределах нормальных показателей. А В связи с нарушением синтетической функции печени обнаруживаются у зараженных вирусным гепатитом чаще гипоальбуминемией, чем гипопротеинемией. Обычно щелочная фракция составляет около 3% от общего альбумина. Однако при гепатите процент щелочной фракции альбумина увеличивается (при циррозе печени он достигает до 50%). Именно эта фракция является тестом высокой чувствительности.

Задача исследования: проанализировать соотношение уровня АСТ и АЛТ при острых вирусных заболеваниях.

Методы и материалы.

С целью выполнения данной задачи было осуществлено ретроспективное изучение медицинских карт пациентов, находившихся в приемном и терапевтическом отделениях стационара, а В кабинете инфекционных болезней (КИЗ). Пациенты были сгруппированы по половой принадлежности и возрасту за три года: 2014, 2015 и 2016.

Исследование проводилось на базе поликлиники №1 ОКБ ст. Пермь-П ОАО «РЖД». Для исследования использовали сыворотку крови пациентов. Исследования осуществлялись с помощью полуавтоматического биохимического анализатора «Stat Fax-1904+», кинетическим методом, наборами фирмы ЗАО «Вектор-Бест».

Исследование включало в себя анализ первичных документов и сбор данных лабораторных обследований, включающих стандартные клинические тесты, а также биохимические показатели: АЛТ и АСТ, общий анализ крови. Для обеспечения точности результатов в определении АСТ и АЛТ при острых вирусных гепатитах сыворотку крови следует разбавлять дистиллированной водой или физиологическим раствором в десятикратном соотношении, после чего полученное значение умножается на величину разведения, в нашем случае — на 10.

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программы «STATISTICA 10», пакета “Statistica” и «Microsoft Excel 2010». Для оценки статистической значимости различий между двумя группами по количественным параметрам применялся t-критерий Стьюдента. Критический уровень значимости, используемый для проверки гипотез, был принят равным 0,05.

Результаты и их обсуждение.

Поскольку ОКБ не является специализированным медицинским учреждением по лечению инфекционных заболеваний, в частности вирусных гепатитов, можно сказать, что выбор пациентов оказался случайным.

Пациенты поступали как в стационар, так и в кабинет инфекционных болезней с различными сопутствующими диагнозами (например, панкреатиты, гастриты, отравления и т. д.). В течение трех лет — 2014, 2015 и 2016 годов — проводилось распределение пациентов по полу и возрасту. Проанализировав эти данные, можно отметить, что значительных изменений за указанный период не замечено, хотя основная группа пациентов находилась в возрастном промежутке 30-40 лет, причем мужчин было больше, чем женщин. Однако данные выводы не являются статистически достоверными, так как t-критерий Стьюдента составил 1,29 (р=0,28) при степени свободы f=4 и критическом значении 2,77.

По результатам, было установлено, что в терапевтическом отделении были зарегистрированы единичные случаи. В приемное отделение поступали чаще, в пределах 4-7 человек в год. Самое большое количество пациентов прошло через КИЗ от 8-14 человек. Были проанализированы 10 историй болезней с особо высокими значениями активности АСТ и АЛТ, рассмотрены соотношения этих значений и вычислен коэффициент де Ритиса. (Таблица №1)

Таблица №1

Сравнительные показатели активности аминотрансфераз при вирусном поражении печени

Лекарственное поражение печени при проведении химиотерапии

Профессор Драпкина О.М.: – В настоящее время мы обращаем внимание на вопросы онкологии. Нам в этом разборе лекарственных повреждений печени, возникающих при химиотерапевтическом лечении, окажет поддержку профессор Ларионова Вера Борисовна.

Профессор Ларионова В.Б.: – Лекарственные повреждения печени – это очень важная проблема развитых стран.

Прежде всего, следует отметить значительный вклад лекарственной гепатотоксичности в возникновение острого печёночного недостатка, о чём свидетельствуют данные зарубежных исследователей. (Демонстрация слайда). Кроме того, существуют серьёзные этические дилеммы и финансовые затраты, связанные с лечением этого осложнения, которые становятся бременем не только для медицинских учреждений и системы здравоохранения в целом, но и порой для семей пациентов. Также результаты лечения фульминантной печёночной недостаточности, связанной с лекарственной гепатотоксичностью, остаются малоприутешительными, несмотря на наличие у врачей экстракорпоральных методов детоксикации и методов замещения, таких как трансплантация печени; уровень летальности по-прежнему остаётся высоким.

Что собой представляет лекарственная гепатотоксичность в области онкологии? Позвольте мне подробнее остановиться на этом термине. Это патологические процессы, возникающие в печени в результате применения лекарственных препаратов — и я хочу акцентировать внимание, что речь идет о терапевтических дозах. Для врача это представляет собой весьма сложную задачу, поскольку в программы сопроводительной терапии, без которой невозможно представить лечение онкологических больных, входят множество других медикаментов. Кроме того, это играет значительную роль как лимитирующий фактор в проведении противоопухолевой терапии.

Существует множество медикаментов, в частности химических средств, которые обладают генетической гепатотоксичностью. Обратите внимание на препараты, перечисленные здесь, так как они часто вызывают лекарственную гепатотоксичность. Важно отметить, что комбинация химических средств может значительно усугубить эту токсичность. Я привела одну из схем, широко применяемых в онкологии, при использовании которой уровень лекарственной гепатотоксичности может достигать 80%.

Мониторинг органной токсичности при полихимиотерапии является крайне важным. Это один из аспектов, который изучает Международная ассоциация сопроводительной терапии рака, созданная в 1991 году. Это ещё раз подчеркивает значимость сопроводительной терапии для онкологических пациентов.

Всемирная организация здоровья выделяет более 20 типов побочных эффектов химиотерапии против опухолей, среди которых особое внимание уделяется гепатотоксичности. Тем не менее, существует множество нерешённых вопросов. Одним из таких является нехватка документально зафиксированных случаев гепатотоксичности во время химиотерапевтического лечения. Ведущие научные ассоциации, занимающиеся проблемами лечения онкологических больных, как показано в моем исследовании, также не предложили практических рекомендаций по борьбе с гепатотоксичностью.

Информация об элементах сопроводительной терапии при лекарственных поражениях печени в онкологии разбросана в специальной литературе, что создаёт большие сложности для врачей, которые занимаются сопроводительной терапией, в частности лечением органной или печёночной токсичности при использовании хим. препаратов. И вот, чтобы не быть голословным, я здесь привела trial поиска литературы, который касается исследований по лекарственной гепатотоксичности. И вот 0 исследований по запросу «гепатотоксичность, индуцированная химиотерапией». А также анализ базы данных проводимых исследований по нежелательным, серьёзным явлениям, [по] записи от 1958-го по 2007-е годы этот поиск проведён. И вот всего зарегистрировано около 37 тысяч случаев нежелательных побочных явлений, и только 26-50% для онкологических пациентов.

Что вызывает лекарственную гепатотоксичность, особенно в случае противоопухолевых средств? Во-первых, причиной является отсутствие селективности действия большинства цитостатиков, что приводит к различным повреждениям печени и функциональным расстройствам других органов.

При возникновении осложнений, таких как гепатотоксичность, приходится изменять лечебные протоколы, что заставляет нас прекращать курсы терапии или уменьшать дозы лекарств. Это, безусловно, негативно сказывается на эффективности лечения онкологических заболеваний, что в конечном итоге приводит к ухудшению результатов. Существует множество исследований, подтверждающих этот факт.

Существует иная проблема, связанная с применением химических средств у пациентов с онкологическими заболеваниями. Каковы наши знания о механизмах и патогенезе гепатотоксичности, возникающей при химиотерапии? Механизмы лекарственного повреждения печени гораздо более сложны, чем мы могли бы предположить. Здесь я выделила ключевые аспекты: нарушение метаболических процессов в гепатоцитах, токсическая деструкция субклеточных структур, индукция иммунных ответов, канцерогенез, нарушение кровоснабжения гепатоцитов и обострение уже существующих гепатоцеллюлярных поражений.

В данной табличке представлены группы противоопухолевых препаратов, которые могут вызывать различные виды гепатотоксичности. К ним относятся алкилирующие агенты, и антиметаболиты, и производные нитрозомочевины, и противоопухолевые антибиотики. Так же это винкаалколоиды, производные платины, интерфероны, интерлейкины, гормонотерапия, а так же модные сейчас, современные таргетные препараты. И как вы видите, они в той или иной степени повреждают сам гепатоцит – основную клетку печёночную паренхимы.

Для подтверждения своих слов я представляю результаты достаточно свежих исследований, где ясно показано, что применение химических препаратов многократно увеличивает токсичность лекарств, что, в свою очередь, связано с повышенной вероятностью летальных исходов при развитии стеатогепатита.

Тем не менее, механизмы гепатотоксичности в области онкологии в контексте химиотерапии всё еще остаются неясными. В литературе ведутся активные обсуждения различных гипотез, среди которых наиболее популярны следующие: влияние провоспалительных цитокинов, вырабатываемых опухолью, истощение детоксикационной системы и уровня глутатиона в печени, резкий рост оксидантного стресса и накопление активных форм кислорода.

Следующий вопрос. Каким образом можно выявить и оценить наличие гепатотоксичности? Специфические биомаркеры для диагностики лекарственного поражения печени в процессе химиотерапии отсутствуют. Чувствительность обычных функциональных тестов достаточно низкая.

Они предоставляют информацию только для диагностики существующей патологии, но имеют ограниченную ценность в определении метаболического и экскреторного потенциала печени. Врачам иногда становится сложно принимать решения при выявлении лекарственного поражения печени. Что стоит за этой проблемой? Как действовать в таких случаях? В нашей клинике для оценки гепатотоксичности мы применяем классификацию, разработанную Национальным институтом рака, которая делит степень поражения печени на 4 категории в зависимости от изменений различных биохимических параметров, как показано в данной таблице. Я не буду вдаваться в детали, так как при желании вы сможете найти её в специализированных источниках, она обсуждается достаточно широко.

В данной клинике при первоначальной диагностике лекарственных повреждений печени мы, в основном, применяем критерии, которые были предложены еще в 90-х годах Советом международных медицинских научных учреждений и до сих пор остаются неизменными. Главная особенность этих критериев заключается в том, что для их использования не требуется никаких специализированных инструментальных исследований, а акцент делается исключительно на абсолютных значениях активности ферментов. Хотелось бы отметить их относительные показатели по отношению к верхней границе нормы. В зависимости от этого можно выделить гепатоцеллюлярные повреждения, холестатические повреждения и смешанный тип повреждения.

Мониторинг АЛТ, как метод диагностики в онкологии при лекарственной гепатотоксичности, всё-таки имеет право на существование. Здесь я представила достаточно новую работу, где показано, что чувствительность, специфичность и диагностическая точность достаточно высоки. Но этот метод имеет и свои ограничения, потому что мы знаем, что повышение трансаминаз больше 3 норм отмечается у 1% пациентов при использовании плацебо. Мониторинг АЛТ не позволяет нам идентифицировать идиосинкразические реакции, которые наиболее часто мы отмечаем при использовании хим. препаратов. И режим мониторинга АЛТ часто нарушается в реальной клинической практике.

Следующей задачей, стоящей перед онкологами, использующими химиотерапию для лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, является вопрос: как «защитить печеночные клетки» во время химиотерапии? Как правильно выбрать гепатопротектор? Выбор гепатопротекторов должен опираться, прежде всего, на принципы доказательной медицины. Это наша позиция.

Сегодня я хотел бы обсудить препарат гептрал, известный также как адеметионин, который обладает обширной клинической доказательной базой и активно используется в онкологии. Здесь можно найти информацию о том, что уровень доказательности I зафиксирован для него при алкогольном циррозе, отражая общую смертность и смертность от заболеваний печени. Также уровень доказательства I подтверждается для гептрала в связи с его эффективностью влияния на биохимические показатели у пациентов с холестазом, что основано на значительном исследовательском материале. Кроме того, уровень доказательности II отмечается при анализе его воздействия на астению и усталость, также с участием большого числа пациентов.

Почему мы обсуждаем S-адеметионин или препарат Гептрал? Это физиологически активный метаболит, уровень которого снижается при различных заболеваниях печени, включая гепатотоксичность. Он играет ключевую роль в метаболизме, а В процессах трансметилирования, транссульфирования и аминопропилирования. При назначении Гептрала врач всегда учитывает его детоксикационные свойства, а также антиоксидантные, антидепрессивные, нейропротекторные, регенерирующие, холеретические и холекинетические эффекты.

Каковы же преимущества гептрала перед другими препаратами целенаправленного действия на печёночную клетку? Это достаточная абсорбция, естественный метаболизм при патологии печени – наличие эффекта первого прохождения через печень и отсутствие токсичности. Немножечко поясню.

Часто, открывая инструкцию, пациенты обнаруживают, что при пероральном приёме лишь 5% препарата демонстрирует биодоступность. Это действительно важно уточнить пациенту, так как 95% данного средства входит в метаболизм в печени. Ярко выраженная способность предотвращать или нейтрализовать образование высокоактивных повреждающих соединений, уменьшать воспалительные процессы, ингибировать образование соединительной ткани и активировать регенерацию – это результат аминопропилирования. Наличие двух способов применения также имеет высокое значение, особенно в онкологической практике, для достижения быстрого результата, так как онкологам порой не хватает времени, чтобы не продолжать химиотерапию при наличии серьёзной болезни.

Как правильно использовать гептрал у пациентов с онкологическими заболеваниями во время химиотерапии? Это может быть осуществлено через парентеральное введение, пероральный приём, постепенную терапию или комбинацию внутривенного и перорального способов. Всё это направлено на ускорение действия препарата. Гептрал в рамках сопроводительной терапии в онкологии при медикаментозных повреждениях печени оказывает как лечебное, так и профилактическое воздействие, повышая эффективность химиотерапии. Кроме того, он демонстрирует антидепрессивный эффект и способствует лечению различных форм печёночной энцефалопатии. Улучшение субъективного состояния и качества жизни пациентов имеет первостепенное значение, и я немного позже расскажу об этом подробнее.

Какие же проблемы возникают при развитии гепатотоксичности во время химиотерапии? Какой подход лучше выбрать: профилактику или лечение? Я хотел бы поделиться нашим опытом, чтобы помочь врачам-онкологам в их практике.

Прежде всего, при возникновении гепатотоксичности необходимо корректировать дозировки цитостатиков в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения. Однако в реальной клинической практике это правило не всегда соблюдается, особенно у пациентов с гематологическими заболеваниями в области онкогематологии, когда имеет место первичное поражение печени, и мы можем предоставить возможность исцеления нашим пациентам.

Эффективный метод профилактики гепатотоксичности лекарств, когда их отмена невозможно – это предшествующее или параллельное назначение препарата Гептрал. Использование Гептрала до начала или одновременно с химиотерапией у многих пациентов дает возможность проводить полные курсы лечения, не изменяя их схемы и дозировки.

И вот здесь показана в этой работе, достаточно недавно эта работа опубликована, показана эффективность профилактического использования адеметионина на больных онкологического профиля. Здесь больные, которые имеют раковую опухоль толстой кишки, использовалась FolFox-терапия, которая включала фторурацил, оксаплатин, лейковарин и элоксатин. И показано, что у пациентов, которые принимали адеметионин в дозе 800 миллиграмм, профилактически у них ни одноного пациента не было отмены терапии, и лишь у 11% пациентов был отсрочен курс, если сравнивать с группой, у которой адеметионин не использовался в качестве профилактики. И снижение доз также было значительно меньше у пациентов, которые получали адеметионин.

Назначение гептрала «в условиях печёночной токсичности» оправдано для препаратов с низким риском возникновения гепатотоксических реакций (антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, статины), которые наши пациенты нередко используют в рамках сопровождающей терапии.

Схемы применения адеметионина обладают целесообразностью при наличии «гепатотоксичности». Для достижения быстрого и устойчивого эффекта рекомендуется внутривенное капельное введение в повышенной дозировке, которая может достигать 1600 миллиграммов в сутки, акцентируя внимание на том, что это должно продолжаться до полной нормализации функции печени. После этого следует перейти на пероральный приём стандартной дозы 800 мг в день. В условиях нехватки времени я не смогла привести все данные, но у нас есть обширный опыт применения данного подхода у пациентов с выраженной гепатотоксичностью, когда уровень трансаминаз повышался порой в 20-30 раз даже при использовании современных схем терапии.

Обсуждая гепатотоксичность, невозможно не упомянуть о печёночной энцефалопатии. Печень играет ключевую роль в процессе образования и нейтрализации аммиака, и печёночная энцефалопатия представляет собой группу потенциально обратимых психоневрологических расстройств, возникающих на фоне печёночной недостаточности и портосистемного шунтирования крови.

То есть мы знаем, что наши многие пациенты получают амбулаторную химиотерапию, и при развитии печёночной комы, печёночной энцефалопатии, мы обязаны этих пациентов госпитализировать в стационар, потому что это возможно излечить и дать шанс больному продолжить полноценную жизнь. Говоря о печёночной энцефалопатии, хочу особое внимание обратить на минимальную печёночную энцефалопатию, которая регистрируется у 85% пациентов. Как я уже говорила, что наши пациенты многие получают амбулаторную химиотерапию, и это развитие минимальной печёночной энцефалопатии, которая требует специальных тестов диагностики, которые не всегда используются в клинике, она может быть стадией – предвестником развития клинически выраженной печёночной энцефалопатии. И психические нарушения, которые возникают у пациентов, мы очень часто говорим, пациент, который получает химиотерапию, у него меняется характер, он становится скверным. Это может оказывать отрицательное влияние на качество жизни пациентов.

Лечение минимальной печёночной энцефалопатии по-прежнему вызывает споры. В данном абзаце представлена схема, которую мы применяем для терапии наших больных. Даже при хронической печёночной энцефалопатии в fase ремиссии Важно проводить курсовые терапии, дозы и продолжительность которых определяет лечащий врач, работающий с конкретным пациентом.

Я хочу обратиться ко всем медикам с призывом разрабатывать стандарты поддерживающей терапии и формировать междисциплинарные протоколы для предотвращения гепатотоксичности во время химиотерапии в Российской Федерации, так как таких протоколов сейчас не существует, а проблема остается крайне актуальной. Это позволит повысить эффективность лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Я бы хотел предложить обсуждение ряда вопросов. Это касается алгоритма обследования при лекарственной гепатотоксичности, выбора гепатопротектора, схем использования гепатопротекторов, различия между лечением по "факту" и профилактическим назначением гепатопротекторов, терапии хронической лекарственной печёночной недостаточности, а также лечения минимальной печёночной энцефалопатии.

Спасибо за внимание!

Профессор Драпкина О.М.: – Огромное спасибо, Вера Борисовна! У нас остаётся ещё 7 минут, и у нас поступили вопросы. Можно ли проводить химиотерапию у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз на фоне вирусного гепатита?

Профессор Ларионова В.Б.: – Вопрос сложный. Я думаю, что вы не будете на фоне высоких трансаминаз назначать.

Первоначально, необходимо выяснить, что именно привело к увеличению уровня трансаминаз. Является ли это следствием самого вирусного гепатита или же результатом влияния лекарственных препаратов?

Этот момент имеет большое значение, так как иногда я сама занимаюсь химиотерапией заболеваний крови, и нередко мы сначала применяем противовирусную терапию, затем используем гепатопротекторы, а лишь после этого приступаем к химиотерапии, поскольку риск серьезных осложнений очень велик, и можно потерять пациента в процессе лечения. У нас есть много таких случаев, особенно в области гематологии.

Профессор Драпкина О.М.: – Какой из подходов лучше: применять гептрал во время или по завершении химиотерапии?

Профессор Ларионова В.Б.: – Это вопрос дискутабельный. Я уже сказала, у нас есть свой опыт уже ведения этих больных. Если больной относится к группе риска, мы этим пациентам даём на фоне химиотерапии гептрал – обязательно. У нас это уже отработано.

Профессор Драпкина О.М.: – Существуют ли ограничения для пациентов с онкологическими заболеваниями при использовании гептрала?

Профессор Ларионова В.Б.: – Нет, таких ограничений нет.

Профессор Драпкина О.М.: – Хорошо. И последний вопрос: какая категория химиотерапевтических препаратов нуждается в наиболее тщательном наблюдении за состоянием печени?

Профессор Ларионова В.Б.: – Я представила препараты, обладающие генетической токсичностью. К ним относятся метотрексат, циклофосфан, препараты на основе платины и полихимиотерапия. Мы уже видели влияние таргетных средств, например, препарата велкейд. У пациентов из группы риска, таких как курильщики или те, кто употребляет алкоголь, наблюдали резкое увеличение трансаминаз после первого курса велкейда. Мы применили лечение гептралом, которое оказалось достаточно продолжительным — около трёх недель. Впоследствии, мы немного уменьшили дозировку велкейда, изменили схему лечения, но продолжили терапию на фоне гептрала, и сейчас этот пациент успешно перенёс трансплантацию.

Профессор Драпкина О.М.: – Большое спасибо, Вера Борисовна! Спасибо!

Профессор Ларионова В.Б.: – Пожалуйста!

Повышение трансаминаз: опасно ли это?

Чаще всего люди не обращаются к врачу, пока не столкнутся с серьезными проблемами со здоровьем. Некоторые болезни могут проявляться спустя десятилетия, постепенно нанося вред организму каждый день. Это особенно касается заболеваний печеночной ткани.

Печень — это исключительный орган в человеческом организме. Ее называют «лабораторией», поскольку она выполняет множество задач: принимает участие в обмене веществ, формирует факторы свертывания крови, вырабатывает желчь, участвует в активации и разложении гормонов, нейтрализует различные молекулы, вещества и лекарственные препараты, а также запасает некоторые витамины и железо.

Симптомы заболеваний печени могут быть весьма разнообразными, но чаще всего этот орган страдает «незаметно», без явных признаков.

Повышение уровня трансаминаз может быть выявлено и без наличия явных симптомов 2 .

Исследования показывают, что уровень трансаминаз у взрослого населения повышен в диапазоне от 9 до 25% 1 .

Что же делать в таком случае?

Повышение уровня печеночных трансаминаз, известное также как синдром цитолиза, может свидетельствовать о ряде заболеваний 3 .

Трансаминазы в анализах крови увеличиваются при разрушении клеток печени — гепатоцитов. Эти ферменты находятся внутри клеток, и при их повреждении (смерти) поступают в кровоток 3 .

Когда упоминают о росте трансаминаз, имеют в виду повышенные показатели следующих ферментов 3 :

• аланинаминотрансфераза (АЛТ);
• аспартатаминотрансфераза (АСТ);
• гамма-глутамилтранспептидаза (ГГПТ);
• лактатдегидрогеназа (ЛДГ 5-й фракции) и другие 3 .

Чтобы определить уровень проявления процесса, чаще всего применяют биохимические параметры как АЛТ, так и АСТ, а также их взаимосвязь. Увеличение уровня АЛТ в большей степени свидетельствует о патологии печени, тогда как значительное повышение АСТ может указывать на проблемы с сердцем, почками, поджелудочной железой или даже мышечной тканью.

Для выявления причины важно ориентироваться и на другие показатели крови, а диагноз устанавливается только врачом.

Повышенный уровень АЛТ может указывать на следующие состояния:

• Острый вирусный гепатит, наиболее часто связанный с вирусом гепатита В, а также можно учитывать гепатиты С и D.
• Токсическое или лекарственное повреждение печени. Передозировка некоторых медикаментов, а также употребление алкоголя и токсичных веществ способны привести к необратимым изменениям в печеночной ткани. Важно отметить, что не только лекарства, но и биологически активные добавки (БАД) могут причинять вред печени.
• Хронические формы гепатита, такие как хронический гепатит С.
• Закупорка желчного протока, вызванная камнями.
• Цирроз печени — состояние, возникающее в результате длительного воздействия токсических, лекарственных, воспалительных факторов и других причин. Данное заболевание чаще наблюдается у людей с избыточным весом.
• Нарушение оттока желчи в печени, которое может возникнуть вследствие патологий желчных путей.
• Гепатоцеллюлярная карцинома.
• Аутоиммунный гепатит, синдром Бадда-Киари, жировая дистрофия у беременных.

Некоторые состояния могут причинять вред печени, но не вызывать изменений в уровне ферментов: гемохроматоз, хронический гепатит С, неалкогольная жирная болезнь печени, поражения при терапии метотрексатом и амиодароном.

Увеличение уровня АСТ может свидетельствовать о:

• тромбозе легочной артерии;
• инфаркте миокарда;
• остром приступе стенокардии;
• серьезной мышечной травме;
• остром панкреатите.

Иногда при очень тяжелом поражении печени, на последних стадиях заболевания, ферменты и вовсе могут не подниматься в крови, так как они просто перестают синтезироваться, а значит, не попадают в кровь 2 .

Для постановки диагноза требуется консультация врача. Специалист оценит ваши жалобы, историю болезни, наличие вредных привычек, данные о применяемых лекарствах и другие факторы, играющие роль в диагностике 2 .

Общие рекомендации по диагностическим мерам включают следующее 4 :

• Исключение вирусных гепатитов. Для этого необходимо сдать лабораторные анализы на наличие вирусных антигенов и/или антител к ним 4 .
• Исключение лекарственного поражения 4 . Употребление БАД, витаминов, фитотерапевтических средств, антибиотиков, противоэпилептических препаратов и других может негативно сказаться на функции печени.
• Исключение поражения печени, связанного с алкоголем 4 . Вероятность развития алкогольных заболеваний печени увеличивается при потреблении этанола свыше 30 г в сутки 4 .
• Исключение заболеваний мышечной ткани 4 .
• Исключение эндокринных заболеваний 4 . Гипертиреоз, гипотиреоз и недостаточность надпочечников могут также способствовать увеличению уровня АЛТ и АСТ.
• Исключение целиакии 4 . Механизмы, приводящие к повышению печеночных ферментов при этом заболевании, до сих пор не полностью выяснены, однако важно исключать и эту патологию.
• Исключение других менее распространенных причин 4 . К таким относятся болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит фермента альфа-1-антитрипсина, врожденные нарушения, связанные с уменьшением количества желчных протоков (дуктопения), болезнь Крона и нервная анорексия 4 .

В нормальных условиях повышение трансаминаз может наблюдаться в первом триместре беременности 4 .

Если будут исключены все ранее упомянутые заболевания, врач может рекомендовать выполнить биопсию печени. Данная процедура включает в себя прокол кожи специальной иглой для забора небольшого образца печеночной ткани. Биопсия позволяет более детально изучить гепатоциты с целью уточнения диагноза. Этот метод может значительно повлиять на выбор лечебной стратегии 4 .

В некоторых случаях причина повышения уровней печеночных трансаминаз очевидна, но иногда может потребоваться проведение дополнительных диагностических исследований — как лабораторных, так и инструментальных. В такой ситуации важно обратиться к профессионалам: врачу-терапевту, гастроэнтерологу или гепатологу. Это поможет правильно поставить диагноз и назначить соответствующее лечение. Регулярные обследования в рамках диспансеризации могут способствовать раннему выявлению изменений в организме, что позволяет начать лечение вовремя.