Снижение вирусной нагрузки: как использование сфосбувира и дакталасвира в течение месяца влияет на результат

Да, вирусная нагрузка обычно должна уменьшиться после месяца приема сфосбувира и дакталасвира. Эти препараты, активно используемые для лечения гепатита C, направлены на подавление вирусной активности и способствование выполнению антивирусной терапии.

Однако индивидуальные результаты могут варьироваться, и важно наблюдать за динамикой лечения у каждого пациента. Регулярные анализы помогут оценить эффективность терапии и при необходимости скорректировать лечение.

МайДэкла

состав оболочки: Opadry зеленый 03В5100521, очищенная вода 2.

1 В составе: HPMC 2910/гипромеллоза 6 мПас (Е 464) — 62.50 % (ФСША*, ЕФ*, ЯФ*), FD C синий#2/индигокармин алюминиевый лак 11%-14% (Е 132) — 2.50 % (JECFA, J SFA, JP MO)

2 Убирается в процессе производства

Описание

Таблетки капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с фаской и гравировкой « D » слева и «Т» справа от риски на одной стороне и «6» слева и «0» справа от риски на другой стороне таблетки.

Средства против инфекций для общего применения. Антивирусные медикаменты для системного использования. Препараты прямого воздействия против вирусов. Лекарства для терапии вирусного гепатита С. Даклатасвир.

Код АТХ J 05АР07

Вирусная нагрузка

Вирусная нагрузка отражает количество ВИЧ в крови. Она, наряду с уровнем лимфоцитов CD4, стала одним из ключевых косвенных показателей активности ВИЧ-инфекции (Hughes, 1997; Mellors, 1997; Lyles, 2000; Ghani, 2001). Этот показатель помогает оценить риск прогрессирования заболевания и решить, нужна ли антиретровирусная терапия. Кроме того, вирусная нагрузка является важным критерием эффективности лечения.

Ранее для этих целей использовались другие косвенные показатели, такие как p24, неоптерин или 2-микроглобулин. В настоящее время эти методы считаются устаревшими. При проведении тестов на вирусную нагрузку измеряется концентрация вирусной РНК (генетического материала ВИЧ), которая прямо пропорциональна количеству вируса. Единица измерения – число копий вирусной РНК на 1 мл (мл-1). Изменение вирусной нагрузки обозначается как N log10, где N представляет собой степень, к которой возводится 10.

Толкование

При увеличении вирусной нагрузки возрастает вероятность снижения количества лимфоцитов CD4, что, в свою очередь, способствует прогрессированию ВИЧ-инфекции и развитию болезней, связанных с СПИДом (Mellors, 1997; Lyles, 2000, Phillips, 2004). Вирусная нагрузка за пределами 100 000 мл -1 или 5,0 log10 (иногда даже выше 50 000 мл -1) считается высокой, тогда как низкой считается нагрузка ниже 10 000 мл -1. Однако эти данные следует рассматривать как ориентировочные.

Влияние вирусной нагрузки на иммунную систему может варьироваться. У одних пациентов уровень лимфоцитов CD4 остается стабильным продолжительное время, даже при высокой вирусной нагрузке, в то время как у других наблюдается быстрое снижение числа лимфоцитов даже при относительно низком уровне вирусной нагрузки. Также, как правило, вирусная нагрузка у женщин ниже, чем у мужчин. Согласно метаанализу, разница между мужчинами и женщинами составила 41% или 0,23 log10 (95% доверительный интервал 0,16–0,31 log10) (Napravnik, 2002).

Причины этих различий непонятны. Должны ли они учитываться при определении показаний к лечению, до сих пор не ясно.

Методы исследования

В настоящее время существует три подхода для определения вирусной нагрузки: транскрипционная полимеразная цепная реакция (ПЦР); метод разветвленной ДНК; метод программного анализа нуклеиновых кислот (амплификация нуклеиновых кислот, NASBA). Эти методы отличаются как по чувствительности, так и по диапазону, в котором результаты считаются надежными и воспроизводимыми (табл. 11.1).

Для оценки вирусной нагрузки с использованием любого из этих методов необходимо увеличить количество копий вирусной РНК — провести амплификацию. В методах ПЦР и программного анализа нуклеиновых кислот вирусная РНК проходит несколько этапов ферментации, после чего амплифицируется до достигнутого измеримого уровня. В отличие от них метод разветвленной ДНК не требует предварительного расщепления вирусной РНК; после соединения молекул разветвленной ДНК с фрагментами вирусной РНК происходит наращивание биологического сигнала.

Вариабельность результатов в пределах каждого из трех методов невелика, так что их данные можно считать воспроизводимыми, но при интерпретации результатов помнить о ней следует. Изменение вирусной нагрузки менее 0,5 log10 не считают значимым. К примеру, сокращение вирусной нагрузки с 4,3 log10 до 3,9 log10 (то есть с 20 000 до 8 000 мл-1) не всегда говорит о том, что она действительно сократилась.

Аналогично, это относится и к увеличению показателя. Таким образом, изменения вирусной нагрузки в три раза могут фактически не нести никакой информации! Важно донести эту мысль до пациентов, чтобы уберечь их от лишних переживаний или радостей после просмотра результатов обследований.

Между тремя методами определения вирусной нагрузки различия существенны (Coste, 1996), так что пользоваться то одним методом, то другим не следует. Обычно данные, полученные методом разветвленной ДНК, в 2 раза меньше, чем результаты ПЦР. Кроме того, методы отличаются чувствительностью к разным подтипам вируса (Parekh, 1999).

Особую значимость имеет обследование больных из Африки и Азии, где нередко встречаются ВИЧ-штаммы, отличные от подтипа B — у таких пациентов при первичном обращении вирусная нагрузка может оказаться удивительно низкой. В подобных случаях необходимо сменить стратегию диагностики. Новые наборы для диагностики с модернизированными праймерами, вероятно, демонстрируют большую чувствительность к редким подтипам вируса ВИЧ.

Каждый метод диагностики имеет свои границы чувствительности, и результаты, полученные за их пределами, могут быть ненадежными. ПЦР представлена в двух вариантах — стандартной и сверхчувствительной. Для сверхчувствительной ПЦР верхний предел диапазона чувствительности составляет 75 000 мл-1, поэтому данный метод целесообразно использовать только в ситуациях, когда предполагается низкая вирусная нагрузка.

Важно следовать правилу: определять вирусную нагрузку всегда одним и тем же методом в одной и той же лаборатории! Лаборатория должна иметь опыт в проведении этих исследований и постоянно выполнять их в достаточном количестве. Анализ должен быть проведен как можно скорее после забора крови. Кроме того, в лаборатории должны правильно собирать и транспортировать центрифугированную плазму (все эти тонкости следует предварительно выяснить в самой лаборатории).

Таблица 11.1. Способы определения вирусной нагрузки. На каждом отчете о проведенном исследовании необходимо указывать информацию для врача: методика исследования, название и версия диагностического комплекта, диапазон и порог чувствительности

Факторы, влияющие на показатель

На величину вирусной нагрузки влияют не только особенности метода, но и множество других факторов. В частности, она меняется после вакцинации и на фоне сопутствующих инфекций. Особенно высокой вирусная нагрузка бывает при острой оппортунистической инфекции. По данным одного исследования, активный туберкулез способен повысить вирусную нагрузку в 5–160 раз (Goletti, 1996).

Существенное увеличение вирусной нагрузки можно наблюдать и при сифилисе (Buchacz, 2004). В этот период не имеет смысла ее определять. После вакцинации против гриппа (O’Brien, 1995) или пневмококковой инфекции (Farber, 1996) фиксируется временное повышение вирусной нагрузки (Kolber, 2002). Максимальные значения вирусной нагрузки достигаются через 1–3 недели после вакцинации, поэтому контрольные исследования следует проводить не ранее, чем через 4 недели.

Важно понимать, что увеличение вирусной нагрузки не обязательно свидетельствует о неудаче в вирусологическом лечении или развитии лекарственной резистентности. Так называемые кратковременные увеличения вирусной нагрузки (небольшие временные колебания) обычно не оказывают негативного влияния — это подтверждается множеством исследований последних лет (см. раздел «Цели и принципы лечения»). Кроме того, стоит учитывать, что анализы крови могли быть перепутаны — ошибки случаются у всех.

Изменение вирусной нагрузки при проведении ВААРТ

Определение вирусной нагрузки, введенное в практику в 1996–1997 годах, полностью изменило подходы к лечению ВИЧ-инфекции. Передовые исследования группы под руководством Дэвида Хо (David Ho) показали, как развивается ВИЧ-инфекция in vivo (Ho, 1995; Perelson, 1996). Изменение вирусной нагрузки на фоне антиретровирусной терапии чутко реагирует на репродукцию и элиминацию вируса в организме.

Спустя всего две недели с момента начала ВААРТ уровень ВИЧ-1 в плазме уменьшается на 99% (Перельсон, 1997). Согласно результатам одного масштабного когортного исследования, через 4 недели терапии у 84% пациентов вирусная нагрузка опускается ниже 1,000 мл-1. Процесс снижения вирусной нагрузки проходит в два этапа: в первые 3–6 недель он происходит очень быстро, а затем — на протяжении длительного времени — медленно (Wu, 1999).

Чем выше была вирусная нагрузка перед началом терапии, тем дольше она остается определимой. По данным одного исследования, вирусная нагрузка 1000 мл -1 падает до неопределимого уровня через 15 дней, а 1000 000 мл -1 — через 113 дней (Rizzardi, 2000). График на рис. 11.1 демонстрирует типичную двухэтапную динамику сокращения исходно высокой (в данном случае почти 4 000 000 мл -1 ) вирусной нагрузки.

Рисунок 11.1. Типичная двухфазная динамика вирусной нагрузки в процессе ВААРТ. В начале лечения уровень вирусной нагрузки был крайне высок, и только к 32-й неделе он снизился до менее 50 мл -1. Следует отметить временное увеличение вирусной нагрузки на 24-й неделе. Это может быть связано с изменчивостью метода.

Пациент находился на одной и той же схеме ВААРТ.

Множество исследований пыталось установить, можно ли прогнозировать успех лечения в самом его начале (Demeter, 2001; Kitchen, 2001; Lepri, 2001; Thiabut, 2000). По данным исследования среди 124 пациентов, снижение вирусной нагрузки менее чем 0,72 log10 за первую неделю терапии послужило прогностическим фактором неудачи лечения у более 99% пациентов (Polis, 2001). Для клинической практики, однако, это вряд ли имеет значение — по нашему опыту, определять вирусную нагрузку в первые две недели после начала лечения бессмысленно.

В течение первых месяцев мы, как правило, контролируем вирусную нагрузку каждые 4 недели, пока она не достигнет неопределимых значений — это ключевая задача терапии! После этого тестирование можно проводить раз в 3 месяца. Если наблюдается повторный рост вирусной нагрузки, то проверки следует проводить чаще. Спустя месяц после начала ВААРТ вирусная нагрузка должна снизиться до менее 5 000 мл -1. Если этого не удается достичь, высок риск вирусологической неудачи лечения (Maggiolo, 2000).

Определять вирусную нагрузку не в крови и плазме, а в других биологических жидкостях (спинномозговой жидкости, влагалищном отделяемом, сперме) тоже можно — результаты вполне надежны. Тем не менее, такие исследования чаще проводят в научных целях, а на практике используют редко.

• Старайтесь использовать один и тот же метод исследования каждый раз.
• Рекомендуется обращаться в одну и ту же проверенную лабораторию. Постарайтесь избегать результатов, полученных с помощью домашних тестов.
• Имейте в виду допустимые колебания показателей (до 0,5 log10) и сообщите об этом пациенту!
• После назначения новой схемы ВААРТ контролируйте вирусную нагрузку каждые 4 недели, пока она не станет неопределимой (менее 50 мл -1).
• В дальнейшем измеряйте вирусную нагрузку реже: если ВААРТ эффективна, — раз в 3 месяца.
• Если пациент не получает ВААРТ, контролируйте вирусную нагрузку раз в 3 месяца.
• Не проводите диагностику вскоре после вакцинации и при наличии сопутствующей инфекции.
• Необходимо повторно проверить неожиданный результат анализа через 2–4 недели. Учтите, что различные методы имеют разную чувствительность к подтипам ВИЧ, и, возможно, потребуется изменить методику исследования.

Причины повышения вирусной нагрузки после 18 месяцев АРВТ

Специалисты проанализировали клинический случай пациента из Италии, который испытал внезапную виремию, вызванную вирусом, спустя 18 месяцев после начала лечения ВИЧ, несмотря на строгое соблюдение режима терапии. Информация была опубликована в журнале Medscape.

У 31-летнего мужчины, у которого не наблюдалось никаких симптомов, во время планового медосмотра был выявлен ВИЧ. На момент диагностики количество клеток CD4 составляло 342, а уровень вирусной нагрузки достигал 268 000 копий.

Пациент начал антиретровирусную терапию (АРТ) сразу, ему назначили схему из 3 препаратов: тенофовира алафенамид (TAF), эмтрицитабин (FTC) и долутегравир (DTG).

Начальные данные генотипирования не обнаружили мутаций, вызывающих устойчивость к антиретровирусной терапии.

Через 8 месяцев после начала лечения вирусная нагрузка снизилась до 3,5 тысяч копий и продолжала снижаться до полного подавления. Клетки CD4 постепенно увеличивались.

Спустя 18 месяцев после начала терапии был зафиксирован неожиданный рост вирусной нагрузки ВИЧ до 491 копии. При этом у пациента не наблюдалось проблем с соблюдением режима лечения (что подтвердили проверки).

Европейское клиническое общество по СПИДу (EACS) расценивает ситуацию с неэффективным контролем вируса, когда зафиксированы 2 последовательные вирусные нагрузки РНК ВИЧ, превышающие 200 копий, с интервалом не менее 3 месяцев.

Дальнейшее обследование пациента исключило временный вирусный всплеск и подтвердило неудачу вирусного контроля. После этого эксперты вновь провели генотипирование для поиска мутаций, устойчивых к антиретровирусным препаратам. По итогам анализа у пациента была обнаружена мутация M184V, которая развилась после начала АРТ, поскольку первичное генотипирование отклонений не выявило.

В данном случае не стоит прекращать терапию ВИЧ, так как это может привести к стремительному росту уровня РНК вируса и уменьшению числа клеток CD4.

M184V – одна из наиболее частых мутаций, связанных с применением НИОТ у пациентов с ВИЧ. Она обычно возникает при неудачном контроле над вирусом при использовании схем, содержащих ламивудин и эмтрицитабин. M184V снижает чувствительность к этим препаратам более чем в 100 раз. Но она повышает чувствительность к другим НИОТ, например, к тенофовиру.

Несмотря на связь M184V с НИОТ, существует незначительная вероятность развития устойчивости к ингибиторам интегразы. В связи с этим требуется тщательный клинический мониторинг.

Согласно рекомендациям EACS, даже при невозможности поддерживать подавление вируса из-за мутации M184V/I, продолжение применения эмтрицитабина может оказаться полезным.

Эксперты рекомендуют перевести его на схемы лечения второй линии. А также продолжить постоянный мониторинг вирусной нагрузки, мутаций резистентности и потенциальных побочных эффектов.

Обсуждение

В нашем исследовании было установлено, что уровень АЛТ нормализовался у 90% пациентов, однако у 50% из них уровень АСТ оставался повышенным. Это может быть связано с нарушением функций синусоидальных клеток печени при хронической печеночной недостаточности, что приводит к снижению захвата АСТ. К тому же, у этих больных наблюдается более серьезное повреждение гепатоцитов и выделение в кровоток как цитоплазматической, так и митохондриальной фракций АСТ [20-22]. Подобные результаты зафиксированы в другом исследовании, в котором среди 80 пациентов после эрадикации вирусного гепатита С наблюдалось снижение индексов MELD и Чайлд-Пью у большинства из них с декомпенсированным циррозом печени, а у половины пациентов происходила компенсация заболевания (переход в класс A по Чайлд-Пью).

Несмотря на нормализацию АЛТ у большинства больных, примерно в половине случаев АСТ оставалась повышенной. Установлено достоверное улучшение ряда параметров портальной гипертензии у большинства пациентов к концу наблюдения (повышение количества тромбоцитов, купирование или уменьшение асцита). Мужской пол и исходный уровень альбумина менее 32 г/л оказались независимыми факторами риска отсутствия компенсации ЦП. Таким образом, наше исследование демонстрирует эффективность и безопасность ПВТ у больных ХГС и декомпенсированным ЦП. Однако, требуется дальнейшее изучение влияния эрадикации вируса на прогноз и выживаемость у данной группы пациентов в рамках более крупных и длительных исследований.

1. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P и др. Естественная история компенсированной цирроза печени, вызванного вирусом гепатита C: 17-летнее когортное исследование 214 пациентов. Hepatology 2006;43(6):1303-10.
2. Toshikuni N, Izumi A, Nishino K и др. Сравнение результатов между пациентами с алкогольной циррозом и пациентами с циррозом печени, связанным с вирусом гепатита C. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:1276–83.
3. McDonald SA, Innes HA, Aspinall E и др. Прогноз 1169 хронически инфицированных вирусом гепатита C пациентов с декомпенсированным циррозом в эпоху прямых противовирусных препаратов. J Viral Hepat 2017;24(4):295-30.
4. Planas R, Balleste B, Alvarez M и др. Естественная история декомпенсированного цирроза печени, связанного с вирусом гепатита C: исследование 200 пациентов. J Hepatol 2004;40:823–30.
5. Ширатора И., Ито Я., Ёкосука О. и др. Антивирусная терапия для цирротической гепатита C: связь с уменьшением развития гепатоцеллюлярной карциномы и улучшением выживаемости. Ann Int Med 2005;142(2):105-14.
6. Бруно С., Строфолини Т., Коломбо М. и др. Устойчивый вирусологический ответ на интерферон-альфа ассоциирован с улучшением исходов при циррозе, связанном с HCV: ретроспективное исследование. Hepatology 2007;45:579–87.
7. Алламен С., Рахбин Н., Вайланд О. и др. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы сохраняется в длительной перспективе после устойчивого вирусологического ответа у пациентов с циррозом печени, связанным с гепатитом C. Clin Infect Dis 2013;57:230-6.
8. Чарлтон М., Эверсон Г.Т., Фламм С.Л. и др. Ледипасвир и софосбувир в сочетании с рибавирином для лечения инфекции HCV у пациентов с продвинутым заболеванием печени. Gastroenterology 2015;149:649–59.
9. Manns M, Samuel D, Gane EJ и др. Комбинация ледипасвира и софосбувира с рибавирином у пациентов с инфекцией вируса гепатита C генотипа 1 или 4 и тяжелыми заболеваниями печени: многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование 2-й фазы. Lancet Infect Dis 2016;16:685–97.
10. Poordad F, Schi ER, Vierling JM и др. Даклатасвир в сочетании с софосбувиром и рибавирином при инфекции вируса гепатита C с терминальной циррозой или рецидивом после трансплантации печени. Hepatology 2016;63:1493–505.
11. Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N и др. Софосбувир и велпатасвир для лечения HCV у пациентов с декомпенсированным циррозом. N Engl J Med 2015;373:2618–28.
12. Deterding K, Honer zu Siederdissen C, Port K и др. Улучшение показателей функции печени при тяжелом циррозе, связанном с HCV, с использованием противовирусных методов без интерферона. Aliment Pharmacol Ther 2015;42:889–901.
13. Фостер Г.Р., Ирвинг У.Л., Чеунг М.Ц. и др. Влияние терапии с прямым действием на пациентов с хроническим гепатитом С и декомпенсированным циррозом. Журнал Гепатологии 2016;64:1224–31.
14. Паскасио Дж.М., Винайса С., Феррер М.Т. и др. Клинические результаты пациентов, проходящих противовирусную терапию в ожидании трансплантации печени. Журнал Гепатологии 2017;67(6): 1168-76.
15. Козбиаль К., Мозер С., Аль-Зоаири Р. и др. Наблюдение за пациентами с устойчивым вирусологическим ответом на гепатит С и тяжелой болезнью печени после лечения без интерферона/рибавирина. Лечебная Интернациональная 2018;38(6):1028-35.
16. Мадзарелли Ч., Кэри И., Чайлдс К. и др. Предикторы улучшения клинического состояния среди пациентов с HCV и тяжелой болезнью печени, леченных с использованием DAA: опыт одного центра. Журнал Гепатологии 2018;68(1):S537.
17. Сабри А, Абдельсамиа Е, Тарва Е и др. Влияние новых прямых противовирусных препаратов на декомпенсированный цирроз печени, связанный с вирусом гепатита C. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019;31(1):53-8.
18. Джентиле И, Скотто Р, Коппола Ч и др. Лечение прямыми противовирусными средствами улучшает клинический исход у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, связанным с HCV: результаты итальянской реальной когорты (кохорта Liver Network Activity-LINA). Hepatol Int 2019;13(1):66-74.
19. Эль-Шериф О, Гордонов Цзянь З, Таппер Е.Б. и др. Исходные факторы, ассоциированные с улучшениями при декомпенсированном циррозе после терапии прямыми противовирусными препаратами при инфекции вирусом гепатита C. Gastroenterol 2018;154:2111-21.
20. Джаннини Е, Ботта Ф, Фазоли А и др. Прогрессирующее нарушение функциональности печени связано с увеличением соотношения AST/ALT. Dig Dis Sci 1999;44(6):1249-53.
21. Шет SG, Флэмм SL, Гордона FD и др. Соотношение AST/ALT предсказывает цирроз у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита C. Am J Gastroenterol 1998;93: 44–8.
22. Парк GJ, Лин BP, Нгу MC и др. Соотношение аспартатаминотрансферазы к аланинаминотрансферазе при хронической инфекции вирусом гепатита C: является ли это полезным предсказателем цирроза? J Gastroenterol Hepatol 2000;15:386–90.
23. Романо J, Симс OT, Ричман J и др. Устранение асцита и печеночной энцефалопатии, а также отсутствие варикозного кровотечения у пациентов с декомпенсированным циррозом вируса гепатита C. JGH Open 2018;2(6):317-21.

Как передается вирус

Гепатит С передается через кровь и может возникнуть следующими способами:

• в результате ненадлежащей стерилизации шприцев;
• от матери к ребенку во время родов;
• при незащищенных сексуальных отношениях;
• из-за переливания крови или её компонентов, содержащих вирус;
• если для инъекций используются одни и те же шприцы несколькими людьми – это часто происходит среди наркозависимых.

Следует помнить: вирус HCV не передается при поцелуях, объятиях и через пищу.

Как действует ВГС на печень

Сразу же после заражения человека иммунная система начинает активно реагировать на вирус и все свои силы направляет на борьбу с зараженными клетками организма. Ответ иммунной системы проявляется в первую очередь гибелью печеночных клеток, на месте которых образуются соединительная и жировая ткани – так формируются фиброз и стеатоз печени. Печень постепенно теряет свою эластичность и становится все более и более плотной – так формируется цирроз печени.

Печень изначально обладает значительной устойчивостью для выполнения своих жизненно важных ролей. На начальных этапах болезни человек часто не замечает никаких признаков, свидетельствующих о проблемах. Симптомы, которые могут проявляться на ранних стадиях, включают:

• снижение аппетита и потерю веса;
• усталость и общую слабость.

Позже, когда развивается цирроз, появляются такие характерные признаки цирроза как:

• появление отеков на ногах и асцита;
• резкое образование синяков на коже даже при легких травмах мягких тканей;
• ухудшение памяти, нарушения сна, агрессивное поведение, головные боли.

Определить характер и последствия длительного воздействия HCV-инфекции на организм при хронической патологии печени невозможно заранее. У некоторых пациентов наблюдается быстрое развитие фиброза и стеатоза печени (жирового перерождения), в то время как другие могут не иметь явных патологических изменений в печени. Существует возможность, что спустя 6-8 лет после заражения у пациента возникнет тяжелейший цирроз печени, а в некоторых случаях даже рак печени.