ТОП бисфосфонатов для лечения остеопороза у пациентов с почечной недостаточностью

При лечении остеопороза у пациентов с почечной недостаточностью важно учитывать безопасность и эффективность бисфосфонатов. В данной группе лекарственных средств наименьший риск нежелательных реакций наблюдается у золедроновой кислоты, которая может применяться у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, при условии мониторинга функции почек.

Однако перед началом терапии необходимо тщательно оценить состояние пациента и индивидуализировать подход, так как ряд бисфосфонатов может вызывать ухудшение функции почек или иметь противопоказания при тяжелой степени недостаточности. Консультация с врачом и регулярные обследования являются ключевыми для минимизации рисков и достижения эффективного лечения остеопороза.

Применение биcфосфонатов в терапии минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек: обзор

В этой статье представлен анализ литературы, касающейся механизма действия, эффективности и безопасности бифосфонатов у пациентов с костными и минеральными нарушениями на фоне хронической болезни почек. Накопленные данные показывают, что бифосфонаты могут служить дополнительным методом терапии, содействуя в ряде случаев комплексному лечению осложнений, вызванных уремией.

В данной работе осуществляется обзор исследований, касающихся бифосфонатов и их применения при минеральных и костных нарушениях у пациентов с хронической болезнью почек. Копившийся опыт указывает на то, что бифосфонаты могут служить дополнительным терапевтическим методом, обеспечивая оптимальную комплексную помощь в лечении уремии.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с III–V стадиями хронической болезни почек (ХБП) в 3-30 раз превышает таковую в общей популяции [1]. Степень сосудистой кальцификации является одной из ведущих причин и независимым предиктором неблагоприятных последствий [2].

Показана четкая взаимосвязь между нарушением минерального обмена, потерей минеральной плотности кости (МПК) и скоростью прогрессии сосудистой кальцификации как в общей популяции [3], так и у больных ХБП [4]. Эта взаимосвязь подтверждается идентичностью медиаторов сосудистой кальцификации и минерализации кости [5]. Снижение МПК ведет также к повышенному риску переломов, а годичная выживаемость после переломов крупных трубчатых костей у больных на хроническом гемодиализе не превышает 50% [6, 7]. Биcфосфонаты – хорошо известные антирезорбтивные препараты, широко использующиеся в лечении постменопаузального и лекарственного остеопороза, болезни Педжета, множественной миеломы, первичного гиперпаратиреоза, метастатических процессов в костях. В последние годы накоплен довольно большой экспериментальный и клинический материал по применению биcфосфонатов при ХБП с целью снижения сосудистой кальцификации, предотвращения переломов и преодоления гиперкальциемии.

Механизм работы бифосфонатов

Биcфосфонаты представляют собой устойчивые к действию гидролитических ферментов аналоги неорганического пирофосфата, особенности строения которых предполагают возможность модификации с созданием разнообразных химических структур с единым механизмом действия, но различной эффективностью. За полувековую историю применения биcфосфонатов в терапевтической практике появилось несколько поколений этих препаратов:

• к первому поколению относятся этидронат и клодронат, обладающие низкой активностью;
• второе поколение представлено алендронатом и памидронатом – азотсодержащими бифосфонатами с активностью в 100 раз превышающей активность этидроната;
• третье поколение включает ризедронат, ибандронат, памидронат и золедронат, показывающие активность, превышающую первый класс в 1000 раз.

Бифосфонаты высокоагрессивно взаимодействуют с минеральными компонентами кости, связывая кальций в кристаллах гидроксиапатита. Остеокласты осуществляют резорбцию, создавая кислую среду, что способствует растворению бифосфонатов и их поглощению остеокластами.

Первое поколение бифосфонатов накапливается в митохондриях в виде соединений, подобных АТФ, нарушая энергетический баланс клеток и стимулируя апоптоз [8]. Для достижения значительного снижения активности остеокластов требуются высокие дозы первого поколения, что приводит к накоплению молекул бифосфонатов на кристаллах гидроксиапатита, блокируя их дальнейшее развитие и остеомаляцию.

Второе и третье поколение бифосфонатов действуют в меньших дозах и не вызывают остеомаляцию. Их механизм основан на воздействии на метаболизм мевалоновой кислоты, который участвует в биосинтезе холестерина, тем самым поддерживая целостность клеточных мембран. Неполадки в формировании мембран остеокластов ущемляют их цитоскелет, прикрепление к кости и эндоцитоз, что в итоге приводит к апоптозу остеокластов. Максимальный антирезорбтивный результат отмечается через 1-6 месяцев.

Поскольку ферменты, блокируемые бифосфонатами и участвующие в синтезе холестерина, находятся не только в остеокластах, но и в других клетках, высокие дозы, особенно при внутривенном введении, могут влиять на остеоциты и остеобласты. В моноцитах блокировка синтеза холестерина приводит к накоплению промежуточного субстрата изопентинилдифосфата, который также является бактериальным антигеном.

Периферические Т-клетки воспринимают избыток изопентинилдифосфата как наличие бактериальной инфекции и выделяют фактор некроза опухоли альфа, интерферон гамма, интерлейкин 6 и другие цитокины, что является причиной гриппоподобного синдрома, развивающегося в ответ на первое введение биcфосфонатов [9]. При пероральном применении биcфосфонаты могут связываться с клетками слизистой оболочки желудка и пищевода, приводя к некрозу этих клеток, что объясняет развитие эзофагитов и язв. 60% поступивших в организм биcфосфонатов депонируется в кости (период полувыведения 10 лет), а 40% выводится почками (период полувыведения 0,5–2 часа). Были высказаны опасения о том, что применение биcфосфонатов у больных с ХБП IV–V стадий, учитывая особенности фармакодинамики этих препаратов, может привести к избыточному накоплению биcфосфонатов в кости, полной блокаде ее обмена и развитию адинамического заболевания скелета. Это обстоятельство, а также публикации о нефротоксичности долгое время тормозили применение биcфосфонатов у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ).

Эффекты бифосфонатов на костную структуру и обмен при ХБП

Эксперименты показали, что использование бифосфонатов снижает обмен веществ в костях при легкой и средней степени хронической почечной недостаточности, при этом влияние на механическую и структурную целостность кортикальной кости отсутствует. Лечение бифосфонатами сопровождалось увеличением объема губчатой кости, улучшением архитектуры трабекул дистального метафиза бедра, повышением общего объема костной ткани и нормализацией соотношения объема кости к объему ткани, а также увеличением толщины и количества трабекул. Тяжелая остеомаляция наблюдалась только у 1 из 31 грызуна [10].

В 2005 г. был опубликован метаанализ 9 клинических исследований (n = 8996), который показал, что лечение ризедронатом было эффективным в отношении прибавки МПК и безопасным для больных с нарушением функции почек, в том числе и для тех, у кого СКФ была в пределах 15–30 мл/мин/1,73м². Не было отмечено существенного подавления обмена кости и признаков адинамического заболевания скелета [11].

Использование бифосфонатов при вторичном гиперпаратиреозе

Вторичный гиперпаратиреоз относится к высокообменному варианту минеральных и костных нарушений при ХБП. Паратиреоидный гормон (ПТГ) стимулирует резорбцию кости в ответ на гипокальциемию. Однако лечение метаболитами витамина D может привести к гиперкальциемии без достаточного снижения ПТГ.

В данном контексте использование бифосфонатов для снижения резорбции и активизации кальциевого поступления в кости представляется обоснованным. Исследования подтвердили, что бифосфонаты (например, памидронат) помогают контролировать уровень кальция и минеральные и костные нарушения при высокообменном заболевании скелета, тем самым оптимизируя терапию кальцитриолом. Применение бифосфонатов способствует быстрому снижению резорбции, когда остеогенез остается активно высоким, что позволяет контролировать уровень ПТГ путем увеличения дозы кальцитриола [12].

Бифосфонаты в лечении минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек у пациентов после трансплантации почки

Посттрансплантационная остеодистрофия остается одним из наименее изученных вариантов минеральных и костных нарушений при ХБП. Средняя частота переломов в первые 2 года после трансплантации составляет 10%. За 5 лет суммарная частота переломов составляет 44%. В генезе остеодистрофии играют роль применяемые в посттрансплантационном периоде препараты (глюкокортикостероиды, циклоспорин А и некоторые другие цитостатики), а также предшествовавший вторичный или третичный гиперпаратиреоз.

Обзор исследований 2000 года [13] анализирует клинические данные о применении бифосфонатов у пациентов после трансплантации различных органов, особенно почек. Авторы делают вывод, что в первые 6-12 месяцев после процедуры, когда пациенту назначаются высокие дозы глюкокортикоидов и сохраняются эффекты вторичного гиперпаратиреоза, использование бифосфонатов оправдано, так как в этот период потеря минеральной плотности кости главным образом связана с активностью остеокластов. В дальнейшем утрата минеральной плотности будет связана не с резорбцией, а с угнетением функции остеобластов. Применение бифосфонатов в этом случае может привести к опасным последствиям из-за риска развития адинамического заболевания скелета. Тем не менее, в более позднем исследовании, где использовались бифосфонаты у пациентов на протяжении трех лет после трансплантации почки, были зафиксированы положительные эффекты на минеральную плотность кости, которые не сопровождались резким снижением маркеров костного обмена в сыворотке [14].

В 2006 г. опубликован метаанализ 5 исследований (n = 180), в котором на фоне приема биcфосфонатов достоверно замедлялось снижение МПК позвонков и недостоверно – МПК бедренной кости. Существенных побочных эффектов не наблюдалось. Таким образом, можно сделать вывод о том, что лечение биcфосфонатами уменьшает выраженность посттрансплантационной остеодистрофии [15].

Эффекты бифосфонатов на кальцификацию сосудов у пациентов с ХБП

Экспериментальные исследования с использованием ибандроната, памидроната и клодроната показали их способность ингибировать атеросклеротические изменения сосудов без влияния на липидный профиль. Применение бифосфонатов у пациентов с атеросклерозом продемонстрировало, что они накапливаются в стенках кальцинированных сосудов, снижая способность макрофагов к фагоцитозу липопротеинов низкой плотности и их превращение в пенистые клетки [16].

Получены убедительные экспериментальные данные о снижении сосудистой кальцификации на фоне лечения биcфосфонатами у животных с ХПН [17, 18]. В клинической практике также накоплено определенное количество работ, свидетельствующих о снижении скорости прогрессирования или уменьшении выраженности сосудистой кальцификации у больных с ХБП. К. Nitta и соавт. продемонстрировали, что этидронат останавливает прогрессирование коронарной кальцификации [19], а по данным Н. Hashiba и соавт., кальцификация аорты не прогрессировала в течение 23 месяцев периода последующего наблюдения у больных, леченных этидронатом, напротив, в контрольной группе отмечалось достоверное прогрессирование аортальной кальцификации [20].

Кальцифилаксия — это редкое, но крайне опасное осложнение уремии, проявляющееся панникулитом, кожными некрозами и болезненными незаживающими язвами. Основной причиной кальцифилаксии является сосудистая кальцификация, сопутствующая гипертрофии интимы артериол и тромбозам. Описаны положительные результаты терапии бифосфонатами при кальцифилаксии [21].

Значительную роль в патогенезе кальцифилакcии играет воспалительный синдром, который может быть результатом локальной активности остеокластов и связанного с этим выделения провоспалительных цитокинов [22]. В нескольких исследованиях было показано, что помимо действия на кость биcфосфонаты ингибируют активность макрофагов и локальную продукцию провоспалительных цитокинов. Действительно, в приведенной работе отмечено, что противовоспалительное действие было выраженным и быстрым, хотя степень кальцификации не изменилась. Как ни странно, глюкокортикостероиды не имеют такого действия, как биcфосфонаты, при кальцифилаксии. Однако имеются также публикации об отсутствии преимущества биcфосфонатов (алендроната) перед плацебо по влиянию на кальцификацию сосудов [23].

Безопасность применения бифосфонатов у пациентов с ХБП III–V стадий

Бифосфонаты успешно выводятся во время диализа (от 35% до 53% от введенной дозы за сеанс) [24], отсутствие кумуляции бифосфонатов наблюдается у пациентов, проходящих гемодиализ трижды в неделю [25]. В исследовании фармакокинетики ризедроната у людей на додиализных стадиях ХБП было зафиксировано, что снижение клиренса креатинина с 120 до 20 мл/мин сопровождается уменьшением клиренса ризедроната на 64% после однократного введения [26]. Тем не менее, не было зарегистрировано клинически или статистически значимого возрастания частоты нежелательных эффектов терапии. На этом основании авторы заключают, что коррекция дозы бифосфонатов для пациентов с СКФ не требуется.

Как подобрать схему лечения остеопороза

При выборе бисфосфонатов для лечения остеопороза необходимо учитывать индивидуальные обстоятельства: степень тяжести заболевания, предыдущие курсы терапии, предпочтения пациента, наличие заболеваний ЖКТ, финансовые аспекты и прочие факторы. В случаях серьезных форм остеопороза, неэффективности пероральных бисфосфонатов, а также при воспалительных болезнях пищевода и кишечника с нарушениями всасывания, обычно отдают предпочтение парентеральным бисфосфонатам, таким как препараты золедроновой кислоты.

Заниматься самолечением не стоит. Для подбора терапии, контроля эффективности и предотвращения возможных побочных эффектов обратитесь к профильному специалисту.

Интересные факты

1. Бисфосфонаты были случайно открыты в 1960-х годах как средство для смягчения воды, но в ходе исследований было выявлено их свойство подавлять действия остеокластов, отвечающих за разрушение костной ткани.
2. Это единственный класс препаратов, продемонстрировавший доказанную эффективность в снижении вероятности переломов позвоночника, бедра и других костей у пациентов с остеопорозом. Они способствуют уменьшению потери костной массы, а также увеличивают её плотность и прочность.
3. Бисфосфонаты, как правило, хорошо переносимы большинством пациентов, однако у некоторых могут проявляться побочные эффекты, такие как мышечные и суставные боли, тошнота, рвота и диарея, которые обычно проходят через несколько недель или месяцев с момента начала лечения.

• 5.7. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА — БИСФОСФОНАТЫ
• Резорба подавляет резорбцию костной ткани, что предотвращает её преждевременное разрушение, и это сопровождается уменьшением болевых ощущений.
• К тому же, препарат обладает противоопухолевым действием, что делает его эффективным при метастазах в костях.
• При наличии опухолей в молочной железе, простате и других органах, приводящих к метастазированию в костях, Резорба помогает избежать переломов.

Резорба выпускается в виде инъекций.

Внимание! О том как лечить остеопороз позвоночника вы можете узнать здесь.

Зомета

Он ингибирует (подавляет) процессы резорбции в костях, используется при гиперкальциемии и патологических переломах, также для профилактики осложнений после лучевой терапии. Золендроновая кислота, входящая в состав ампул, не имеет негативного влияния на процессы формирования костей. Обычно вместе с терапией назначают препараты кальция и витамина D.

Не отмечено клиническое взаимодействие препарата с другими группами лекарств – анальгетиками, антибиотиками.

Важно помнить, что лечебный эффект проявляется через несколько месяцев после старта терапии.

Применение медикаментов возможно только по назначению специалиста.

Как правильно принимать препараты

В случае необходимости приема нескольких медикаментов, включая бисфосфонаты, необходимо соблюдать несколько простых правил.

Одновременный приём бисфосфонатов с:

• Применение нестероидных противовоспалительных средств может раздражать слизистую оболочку желудка и всего желудочно-кишечного тракта;
• Использование петлевых диуретиков может увеличить риск гипокальциемии и гипомагниемии, поскольку бисфосфонаты снижают уровень кальция и магния в организме, что может стать опасным;
• Бактериальные препараты из группы аминогликозидов усиливают токсические эффекты на почки, что требует незамедлительного обращения к врачу.

Видео как правильно принимать

СОВЕТ №1

Перед началом терапии бисфосфонатами обязательно проконсультируйтесь с врачом и пройдите необходимые обследования для исключения противопоказаний и оценки состояния костной ткани.

СОВЕТ №2

Следуйте инструкциям по применению бисфосфонатов и не пропускайте запланированные дозы, чтобы достичь максимальной эффективности лечения.

СОВЕТ №3

При приеме бисфосфонатов уделите внимание правильному питанию, включая продукты, богатые кальцием и витамином D, для укрепления костей.