Как правильно принимать метотрексат при ревматоидном артрите: раз в неделю и в одно и то же время

Прием метотрексата при ревматоидном артрите является важным аспектом лечения, и его нужно проводить в строго определенное время, например, в 8 утра. Это гарантирует стабильное поступление препарата в организм, что может повысить его эффективность и уменьшить риск побочных эффектов.

Еженедельный прием метотрексата в дозе 7,5 мг требует соблюдения режима, чтобы поддерживать оптимальные уровни активного вещества в крови. Консультация с врачом поможет определить правильный график приема и избежать пропусков, что в свою очередь повлияет на общее состояние и тяжесть заболевания.

Безопасность и кардиопротективные эффекты метотрексата при длительном лечении ревматоидного артрита

Согласно актуальным стандартам терапии ревматоидного артрита (Европейская лига против ревматизма, 2013 г.), метотрексат занимает центральное место в лечении РА благодаря своей высокой эффективности при монотерапии, а также способности усиливать действие биологических средств при комбинированном подходе, что обусловлено его положительным профилем безопасности при длительном использовании. Исследования показывают, что высокие недельные дозы метотрексата (20–30 мг) демонстрируют большую эффективность по сравнению с низкими (7,5–15 мг), при этом уровень безопасности при использовании больших доз не уступает таковому при низких дозах.

Метотрексат является наиболее часто используемым средством для терапии РА в повседневной клинической практике; 52,8 % пациентов с данным заболеванием получают метотрексат как базисное лечение. Этот препарат можно применять перорально, подкожно, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими лекарственными средствами.

В 2009 году был выполнен обзор существующей литературы, получивший название «Безопасность продолжительной монотерапии метотрексатом при ревматоидном артрите» (C. Salliot, D. van der Heijde), который подтвердил как эффективность, так и безопасность длительного использования метотрексата. В данном исследовании приняли участие пациенты с РА, которые получали метотрексат в качестве монотерапии на протяжении более двух лет. В рамках обзора были осуществлены два мета-анализа, 54 проспективных исследования и три исследования, посвященные анализу отдельных случаев.

Ключевыми аспектами, на которые было обращено внимание, явились:

• частота прекращения лечения из-за токсических эффектов;
• общий профиль побочных явлений;
• пневмониты;
• цитопения;
• смертность;
• риск заболеваний сердечно-сосудистой системы;
• инфекционные заболевания;
• лимфомы и злокачественные опухоли;
• гепатотоксичность.

В ходе выполнения обзора выяснилось, что частота прерывания терапии метотрексатом вследствие токсичности в течение 12,7 года составила порядка 10–37 %, что намного ниже, чем у сульфасалазина (17–52 %), D-пеницилламина (24–55 %), препаратов золота (22–64 %). Согласно данным 21 проспективного исследования, среди 3463 пациентов с РА, получавших метотрексат в средней дозе 8,8 мг/нед. в течение в среднем 36,5 месяца, нежелательные реакции наблюдались у 72,9 % больных, как минимум один раз.

Тем не менее, все зарегистрированные побочные эффекты не приводили к необходимости прекращения использования препарата. Наиболее часто встречавшимися побочными реакциями являлись расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта — 52–65 % на протяжении курса лечения, повышение уровня гепатотоксичности выше предельных значений — 69–88 % в первые 4 года терапии (по актуальным рекомендациям, отмена препарата не требуется, если уровень печеночных ферментов не превышает трехкратную норму), неврологические проявления (головные боли, утомляемость, головокружение, тревожность) — 21–38 % в течение всего периода лечения, лейкопения — 2–25 % на протяжении курса. За 53 месяца терапии метотрексатом было зафиксировано 4 случая прекращения лечения.

Согласно данным 21 исследования, выявлено всего 15 случаев пневмонитов, появившихся на фоне терапии метотрексатом у 3463 пациентов с ревматоидным артритом (0,43 %) в течение 36,5 месяцев. Пневмониты рассматриваются как проявление острого гиперчувствительности и, как правило, возникают на ранних стадиях лечения метотрексатом. Они не представляют собой значительную проблему в оценке безопасности длительного использования метотрексата.

Частота возникновения цитопении одного типа клеток составила 179 случаев (5,2 %) за 36,5 месяца, тогда как тромбоцитопения наблюдалась с частотой 4,1 %. Наименее распространенным осложнением с вероятностью 0,96—1,4 % является панцитопения. Появление осложнения в виде цитопении требует временного прекращения приема препарата.

Исследования подтвердили, что уровень смертности среди пациентов с ревматоидным артритом, длительно принимающих метотрексат, составил 23 случая на 1000 человеко-лет, что почти не отличается от показателя в группе пациентов, которые не использовали метотрексат — 26,7 на 1000 человеко-лет. Тем не менее, недавние исследования показали, что использование метотрексата может способствовать увеличению выживаемости, снижая риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами, получающими другие базисные противоревматические препараты (риск сердечно-сосудистой смертности составил 0,3 % (95 % ДИ 0,2–0,7).

8,3 % пациентов в течение 36,5 месяца имели серьезные инфекционные осложнения. Большая часть осложнений (79 %) развилась в течение первых двух лет терапии метотрексатом. Согласно современным рекомендациям, при инфекционных осложнениях, кроме сепсиса и гнойных инфекций, отмены препарата не требуется. Метотрексат не является препаратом, ассоциированным с более высоким риском инфекций или серьезных инфекций, включающих Herpes Zoster и инфекционные осложнения после протезирования бедренных или коленных суставов.

Пациенты, страдающие от РА, имеют более высокий риск возникновения лимфомы по сравнению с обычной популяцией, что в основном связано с выраженной активностью заболевания. Вопрос о связи метотрексата и возможном риске лимфопролиферативных заболеваний при РА обсуждается на протяжении многих лет и до сих пор не имеет окончательных доказательств. Метотрексат может быть связан с лимфопролиферативными заболеваниями, обусловленными вирусом Эпштейна-Барр, так как были зафиксированы случаи спонтанного уменьшения лимфом после прекращения терапии метотрексатом.

Этот обзор не позволил оценить вероятность развития лимфом и других злокачественных опухолей в результате длительного лечения метотрексатом у пациентов с РА: признаки повышенного риска не были обнаружены.

Гепатотоксичность (повышение печеночных ферментов) вследствие длительной терапии метотрексатом является вторым наиболее частым нежелательным эффектом после желудочно-кишечных реакций. По данным 27 проспективных исследований, среди 3808 пациентов, получавших метотрексат в дозе 10,5 мг/нед. в течение в среднем 55,8 месяца, у 20,2 % пациентов отмечался хотя бы один эпизод повышения печеночных ферментов, 12,9 % имели двукратное повышение верхней границы нормы, 3,7 % пациентов прекратили прием метотрексата из-за гепатотоксичности.

Как показало сравнительное исследование клинической эффективности и переносимости подкожного и перорального введения метотрексата у пациентов с активным РА (Дж. Браун и соавт., Артриты и ревматизм, 2008 г.), использование парентерального метотрексата вызывает повышение уровня печеночных ферментов в три раза реже, что связано с отсутствием эффекта первого прохождения через печень. Из побочных эффектов умеренной степени, зарегистрированных у трех и более пациентов, уровень аланинаминотрансферазы увеличивался у 3 человек (1,6 %) из 193, получавших метотрексат подкожно, и у 8 (4,3 %) из 188 пациентов, принимавших метотрексат перорально.

Согласно проведенному мета-анализу, около 3 % пациентов могут столкнуться с развитием фиброза или цирроза печени при терапии метотрексатом, если лечение продолжается более 55 месяцев, особенно на фоне употребления алкоголя. В двух исследованиях, в которых биопсия печени проводилась перед началом терапии метотрексатом, ни один из пациентов не показал признаков фиброза или цирроза на протяжении четырёх лет лечения, при этом кумулятивная доза метотрексата составила примерно 2000 мг.

Большое внимание уделяется вопросу влияния РА и метотрексата, в частности, на риск сердечно-сосудистых событий. Доказано, что хроническое системное воспаление оказывает многофакторное влияние на прогрессирование атеросклероза вследствие изменения эндотелия сосудов под воздействием иммунных комплексов, С-реактивного белка и цитокинов, поскольку при всех системных и ревматических заболеваниях развивается генерализованный васкулит; развития вторичной дислипидемии; изменения метаболизма глюкозы; развития состояния гиперкоагуляции. Также доказано, что по уровню С-реактивного белка можно прогнозировать возможность развития сердечно-сосудистых событий.

Заболевания сердечно-сосудистой системы встречаются наиболее часто у пациентов с ревматоидным артритом. Тем не менее, на данный момент существует нехватка информации, которая позволила бы с уверенностью определить категории пациентов с ревматоидным артритом, подверженных большему риску сердечно-сосудистых происшествий, а также оценить влияние традиционных факторов риска по сравнению с маркерами ревматического воспаления.

В Соединенных Штатах было проведено продолжительное проспективное когортное исследование, использующее данные регистра пациентов с rheumatoid arthritis (RA) CORRONA, охватывающее 10 156 историй болезни в течение 22 месяцев. Это исследование дало возможность проанализировать традиционные факторы риска и активность заболевания. Была составлена характеристика группы пациентов с RA на момент начала изучения, учитывая классы традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркт миокарда, диабет, артериальную гипертензию, а также курение в анамнезе и другие аспекты (табл. 1). Согласно полученным данным, риск сердечно-сосудистых событий выше у пациентов старше 75 лет, особенно у мужчин (табл. 2).

В результате проведенного исследования еще раз было выявлено, что как классические факторы риска, так и маркеры тяжести ревматоидного артрита оказывают самостоятельное влияние на увеличение вероятности сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 3). Таким образом, меры по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и смертности среди пациентов с ревматоидным артритом должны включать как работу с традиционными факторами риска, так и снижение активности заболевания (добившись ремиссии или низкой активности заболевания).

Наличие у пациентов сочетания более двух факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и более двух маркеров тяжести РА способствует более высокому уровню развития сердечно-сосудистых событий (табл. 4).

Были также опубликованы итоги исследования 3E (Доказательства Обмен), основанного на систематическом анализе литературы, подтверждающие воздействие метотрексата на сердечно-сосудистую заболеваемость у больных с РА. Исследование показало, что у пациентов, получающих метотрексат, общая смертность снижалась на 70 % по сравнению с теми, кто никогда его не употреблял, а риск сердечно-сосудистых заболеваний уменьшался на 35 %. Влияние метотрексата наиболее заметно на ранних стадиях заболевания и зависит от применяемой дозировки.

Метотрексат демонстрирует свою эффективность как при одномоментном применении, так и в сочетании с сульфасалазином и хлорохином. Использование метотрексата способствует уменьшению вероятности инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности. Продолжительность терапии метотрексатом не менее 6 месяцев приводит к снижению толщины intima media на 17,6 %, что в свою очередь уменьшает риск возникновения атеросклероза. В данный момент недостаточно информации о влиянии метотрексата на риск инсульта, уровень липидов, развитие гипертонии и инсулинорезистентность.

Назначение метотрексата при РА способствует снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, при этом более раннее назначение метотрексата способствует более выраженному кардиопротективному эффекту посредством торможения воздействия системного воспаления на прогрессирование атеросклероза; «окно возможности» (более раннее начало терапии метотрексатом) становится важным не только для прогноза РА, но и для сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

Метотрексат

Метотрексат — это общее название данного лекарства.

Он доступен в форме таблеток с содержанием метотрексата 2,5; 5 и 10 мг, а В растворах для инъекций с концентрацией 10 мг на 1 мл и в виде концентрата для приготовления инфузионного раствора, содержащего 100 мг на 1 мл.

Что такое метотрексат и как он действует?

Метотрексат является представителем антиметаболитов, сходных с фолиевой кислотой. Он подавляет метаболизм фолиевой кислоты и синтез ДНК. Это средство с цитостатическим и противоопухолевым действием. При дозировках, используемых в ревматологии, метотрексат проявляет иммунодепрессивные и антипролиферативные свойства, замедляя деление клеток.

С какой целью назначают метотрексат?

Метотрексат рекомендован при ревматоидном артрите, ювенильной форме ревматоидного артрита, анкилозирующем спондилите, псориазе, псориатическом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке. Его применение направлено на снижение воспалительных и иммунных реакций при заболевании, а также на предотвращение его прогрессирования и возможных осложнений.

Что нужно сообщить врачу перед началом лечения метотрексатом?

• о наличии хронических заболеваний печени или почек
• о реакциях на медикаменты
• о применении любых других препаратов, включая средства без рецепта и витамины
• о наличии хронических инфекций (герпес, туберкулез, грибковые инфекции, сифилис и т.д.)
• о состоянии беременности и грудном вскармливании

Каковы рекомендации по применению метотрексата?

• Принимайте лекарство в соответствии с предписаниями врача. Обычно препарат назначается один раз в неделю, в виде таблеток или внутримышечных уколов. В стационарных условиях могут вводиться высокие дозы препарата внутривенно.
• Приём метотрексата нуждается в регулярном мониторинге клинико-лабораторных данных (количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, уровни мочевины, креатинина, билирубина и печеночных ферментов) – каждые 14 дней.
• Таблетки метотрексата следует принимать перед едой, не разжёвывая и запивая водой.
• Никогда не превышайте дозу метотрексата, установленную врачом. В случае приёма слишком большой дозы — немедленно обратитесь к врачу.
• Во время курса лечения держите упаковку лекарства под рукой и сохраняйте его запасы.

Что делать, если вы забыли принять метотрексат?

• Примите пропущенную дозу лекарства сразу, как только вспомните о ней.
• Если время следующего приёма уже подошло, продолжайте принимать метотрексат по обычному расписанию.
• Не стоит употреблять удвоенную или дополнительную порцию лекарства.

Что нужно, чтобы лечение было эффективным и безопасным?

• Регулярно посещайте врача для оценки эффективности терапии метотрексатом.
• Прием метотрексата следует сочетать с фолиевой кислотой, чтобы снизить риск побочных эффектов.
• Постоянно контролируйте показатели общего и биохимического анализа крови.
• Если требуется употребление метотрексата с другими лекарственными средствами, обязательно обсудите это с вашим лечащим врачом.

Какие осложнения могут возникнуть при использовании метотрексата?

Лечение метотрексатом может привести к возникновению различных побочных эффектов:

• Изменения в анализах крови, как общем, так и биохимическом
• Диспептические расстройства: тошнота, рвота, abdominal pain
• Аллергические реакции
• Уменьшение иммунной защиты против инфекций (рекомендуется ограничивать визиты в общественные места в период вспышек острых респираторных вирусных инфекций)
• Появление побочных реакций зависит от дозировки лекарства и индивидуальной восприимчивости к нему.

При появлении новых симптомов на фоне лечения метотрексатом необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Каким образом следует хранить метотрексат?

Препарат необходимо держать в защищенном от света пространстве при температуре, не превышающей 25 градусов, вдали от детей. Срок хранения составляет 3 года. Не применяйте препарат после окончания срока его годности.

Инструкция по применению Метотрексат таблетки 2.5мг

Метотрексат в форме таблеток используется в низких дозах для лечения трофобластических опухолей, острого лимфобластного лейкоза, неходжкинских лимфом, а также для терапии продвинутых стадий грибовидного микоза, серьезных форм псориаза и ревматоидного артрита, когда другие методы лечения оказываются недостаточно эффективными.

Способ применения и дозировка

Метотрексат в форме таблеток принимается перорально. Дозировка и продолжительность курса терапии определяются индивидуально, с учетом схемы химиотерапии. Для лечения трофобластических опухолей рекомендуемая доза составляет 15-30 мг внутрь, ежедневно на протяжении 5 дней, с интервалом в одну или более недель (в зависимости от проявлений токсичности). Обычно курсы лечения повторяют от 3 до 5 раз; Возможно применение 50 мг один раз в 5 дней, с интервалом не менее 1 месяца.

Для полного курса лечения необходимо 300-400 мг. При остром лимфобластном лейкозе (в рамках комплексной терапии) назначают 3,3 мг/кв.м вместе с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/кв.м дважды в неделю или 2,5 мг/кг каждые 14 дней. При неходжкинских лимфомах (в составе комплексной терапии) используют 15-20 мг/м2 за один прием дважды в неделю; Возможно применение 7,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней.

Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 часов. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг.

Когда достигается желаемый клинический результат, рекомендуется начинать уменьшение дозы до самой низкой дозы, которая остается эффективной. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Для детей с ювенильным хроническим артритом эффективными являются дозы в диапазоне 10-30 мг/кв.м/нед (0,3-1 мг/кг). В случае псориаза терапия метотрексатом осуществляется в дозах от 10 до 25 мг в неделю.

Дозировка обычно увеличивается постепенно; при достижении желаемого клинического результата начинают снижение дозы, чтобы достичь минимально эффективной. При грибовидном микозе назначают по 25 мг дважды в неделю. Решение о снижении дозы или прекращении приема препарата основывается на реакции пациента и анализах крови.

Противопоказания

Использование метотрексата запрещено во время беременности и грудного вскармливания, при значительных нарушениях работы почек и печени, при заболеваниях кроветворной системы, включая гипоплазию костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению и анемию, в острый период инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, а также при повышенной чувствительности к метотрексату или другим компонентам препарата, а также детям младше 3 лет. С осторожностью следует применять при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или камнях в почках в анамнезе, если ранее проводилась лучевая терапия или химиотерапия, а также при инфекциях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Противораковое, цитостатическое средство из категории антиметаболитов, аналогичных фолиевой кислоте. Оно подавляет активность дигидрофолатредуктазы, которая играет ключевую роль в превращении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчика углеродных единиц, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в 8-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Фармакокинетические характеристики: При приеме внутрь всасывание зависит от дозировки: доза в 30 мг/кв.м обеспечивает хорошее усвоение, с биодоступностью около 50%. При увеличении дозы свыше 80 мг/м2 всасывание уменьшается (предполагается, что это связано с эффектом насыщения). У детей уровень абсорбции варьируется от 23 до 95%. Максимальная концентрация (Сmах) достигается через 1-2 часа. Прием пищи замедляет процесс всасывания и уменьшает значение Сmах.

Связываемость с белками плазмы составляет примерно 50%. При использовании терапевтических доз вероятность проникновения через гематоэнцефалический барьер практически нулевая. Препарат проникает в грудное молоко. После перорального приема он частично метаболизируется кишечной микрофлорой, а основная часть подвергается метаболизму в печени, образуя фармакологически активную полиглютаминовую форму, которая ингибирует дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе — 3-10 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Нежелательное действие

Согласно информации о крови: панцитопения, снижение уровня лейкоцитов, нейтропения, понижение количества лимфоцитов (в частности Т-лимфоцитов), тромбоцитопения, анемия, агранулоцитоз, увеличение уровня эозинофилов. В области желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, тошнота, рвота, воспаление слизистой рта, воспаление десен, глоссит, фарингит, в редких случаях — энтерит, поносы, эрозивные и язвенные повреждения с кровотечениями из желудочно-кишечного тракта, а В отдельных случаях (при длительном ежедневном использовании) — расстройства функции печени, увеличение активности «печеночных» трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия (у больных, которые получали лучевую терапию на область черепа), повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, афазия, парез, гемипарез, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги и кома. Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия), дизурия.

В области репродуктивной системы наблюдаются: сбои в оогенезе и сперматогенезе, снижение либидо и импотенция, изменения в фертильности, а также тератогенные эффекты. Что касается дыхательной системы, то могут возникать хронический интерстициальный пневмонит, острый отек легких, легочный фиброз, пневмонит, альвеолит, бронхиальная астма и плевральный выпот.

Ск боку дермы и её придатков могут наблюдаться: кожная эритема и/или высыпания, зуд, крапивница, телеангиэктатии, фурункулез, изменение пигментации (как уменьшение, так и увеличение), угревые высыпания, шелушение, воспаление волосяных фолликулов, редкое выпадение волос, повышенная чувствительность к солнечным лучам, ухудшение радиационного дерматита. Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезообразование, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при значительных дозах), нарушения зрения. Аллергические реакции могут проявляться как лихорадка, озноб, высыпания, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Прочие проявления: иммуносупрессия (пониженная способность к противостоянию инфекциям), общее недомогание, остеопороз, гиперурикемия, геморрагический синдром, васкулит, боль в суставах/мышцах, скопление жидкости в перикарде.

Передозировка

При случайной передозировке метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот — кальция фолинат. Введение кальция фолината следует начать по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

Взаимодействие

Сочетание высоких доз Метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП), такими как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен, может привести к повышению токсичности метотрексата, что в некоторых случаях вызывает серьезные токсические реакции, вплоть до летального исхода. Тем не менее, при соблюдении определенных мер предосторожности и регулярного контроля, использование метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), особенно для лечения ревматоидного артрита, возможно в сочетании с НПВП.

Метотрексат повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокуагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов. Одновременное использование сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробенецида, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Метотрексат увеличивает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться корректировать дозировку противоподагрических средств (таких как аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); использование урикозурических препаратов может повысить риск возникновения нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты в процессе лечения метотрексатом (рекомендуется применять аллопуринол). Антибиотики, слабо усваивающиеся в желудочно-кишечном тракте (например, тетрациклины, хлорамфеникол), могут снижать всасываемость метотрексата и нарушать его обмен из-за угнетения нормальной кишечной микрофлоры.

Ретиноиды, азатиоприн и сульфасалазин могут увеличить вероятность развития гепатотоксичности. Поливитаминные комплексы, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, способны уменьшить эффективность лечения метотрексатом.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей). Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Препараты с гематотоксическим действием увеличивают вероятность возникновения гематотоксичности при лечении метотрексатом. Ь-аспарагиназа действует как антагонист метотрексата. Анестезия с использованием оксида динитрогена может спровоцировать неожиданные случаи тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение амиодарона у пациентов, которые проходят терапию метотрексатом по поводу псориаза, может привести к образованию язв на коже. Метотрексат уменьшает клиренс теофилина. У некоторых пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших метотрексат в сочетании с РИУА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение), был зафиксирован случай рака кожи.

Необходимо проявлять осторожность при совместном применении эритроцитарной массы и метотрексата. Комбинация с радиотерапией может повысить вероятность некроза мягких тканей. Метотрексат способен ослаблять иммунный ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут возникнуть серьёзные антигенные реакции.

Особые указания

Метотрексат относится к категории цитотоксических медикаментов, что требует внимательного обращения с ним. Для снижения риска токсичности во время терапии Метотрексатом нужно регулярно сдавать анализы крови (каждую неделю), контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов, а также проводить тесты для оценки функционального состояния печени и почек.

Если возникают симптомы диареи или язвенного стоматита, лечение Метотрексатом следует прекратить, так как это может привести к геморрагическому энтериту и даже угрожать жизни пациента из-за перфорации кишечника. У лиц с нарушенной функцией печени время выведения Метотрексата удлиняется, поэтому у таких пациентов лечение должно проводиться с особой осторожностью и с применением уменьшенных доз.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксические препараты. Особое внимание следует уделять проявлениям токсического действия метотрексата на печень, которые не всегда находят отражение в результатах функциональных проб.

Начинать лечение не рекомендуется, а также его необходимо прекратить при выявлении различных функциональных нарушений или аномалий в результатах биопсии печеночной ткани, которые могут возникать или прогрессировать в ходе терапии. Эти нарушения обычно исчезают через две недели, после чего лечащий врач может принять решение о возобновлении лечения. На данный момент отсутствуют четкие рекомендации относительно периодичности биопсии печени у пациентов с ревматоидным артритом, что может зависеть как от общего объема используемого метотрексата, так и от продолжительности терапии. Пациенты обоих полов, находящиеся в репродуктивном возрасте, должны применять эффективные средства контрацепции в течение всего периода лечения метотрексатом и как минимум три месяца после его окончания. Некоторые побочные эффекты препарата могут негативно сказываться на способностях вождения автомобиля и выполнении потенциально опасных задач, требующих особой внимательности и быстроты реакции.

Побочные действия вещества Метотрексат

С точки зрения нервной системы и органов восприятия: энцефалопатия (особенно при проведении множественных интратекальных введений, а также у пациентов после радиотерапии на головной мозг), головокружение, мигрени, ухудшение зрения, повышенная сонливость, афазия, болевые ощущения в спине, ригидность мышц шейной области, судороги, паралич, гемипарез; в редких случаях — утомляемость, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, повышенная раздражительность, кома; возможно развитие конъюнктивита, повышенное слезотечение, катаракты, светобоязни, корковой слепоты (при применении высоких доз).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы: в редких случаях — интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, обострение инфекций легких.

Со стороны пищеварительного тракта: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затруднения при глотании, мелена, изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, повреждения печени, фиброз и цирроз печени (риск повышен у пациентов, проходящих длительную или непрерывную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестабильная олигоспермия, нарушения в процессе оогенеза и сперматогенеза, фетальные аномалии.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические проявления: повышенная температура, озноб,皮疹, крапивница, анафилаксия.

Другие состояния: подавление иммунитета, в редких случаях — оппортунистическая инфекция (бактерии, вирусы, грибы, простейшие), остеопороз, васкулит.

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС , барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность.

Усиленно влияет на эффект непрямых антикоагулянтов (как кумариновые производные, так и индандионовые) и увеличивает вероятность геморрагий. Медикаменты из группы пенициллинов уменьшают клиренс метотрексата в почках. При комбинировании метотрексата с аспарагиназой возможен блокирующий эффект на действия метотрексата. Неомицин (прием внутрь) может уменьшать абсорбцию метотрексата (также для перорального приема).

Лекарственные средства, приводящие к аномальным изменениям в составе крови, могут усугубить лейкопению и/или тромбоцитопению, если их воздействие на функцию костного мозга аналогично таковому у метотрексата. Другие лекарства, подавляющие функционирование костного мозга, а также лучевая терапия способны усиливать это влияние и совместно угнетать активность костного мозга. При совместном применении с цитарабином возможен синергетический цитотоксический эффект. Если метотрексат используется интратекально вместе с ацикловиром парентерально, это может привести к неврологическим расстройствам. Также сочетание с живыми вакцинами против вирусов может привести к увеличению репликации вакцинного вируса, усилению побочных эффектов вакцины и снижению антителообразования как на живые, так и на инактивированные вакцины.

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Терапия: срочное применение кальция фолината для снижения миелотоксического эффекта метотрексата (перорально, внутримышечно или внутривенно). Объем вводимого кальция фолината должен как минимум равняться количеству метотрексата, введение следует осуществить в течение первого часа; дополнительные дозы применяют по необходимости. Увеличивают потребление жидкости для поддержания гидратации организма, проводят ощелачивание мочи, чтобы предотвратить образование осадка препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Раздельный прием доз метотрексата ускоряет ответ у пациентов с ревматоидным артритом

В соответствии с результатами нового исследования, прием метотрексата (MTX) в разделенной дозе перорально оказался значительно более эффективным для пациентов с ревматоидным артритом (РА) через 16 недель по сравнению с однократной дозой MTX, принимаемой еженедельно.

Всего 253 пациента были случайным образом распределены на группы, получавшие либо однократную дозу 25 мг, либо разделенную дозу MTX раз в неделю (10 мг утром и 15 мг вечером в тот же день). Главным результатом исследования стал хороший ответ на лечение согласно рекомендациям Европейской лиги против ревматизма (EULAR) через 24 недели. На 16-й неделе, если пациенты не достигли низкой активности заболевания, основываясь на показателях DAS28 >3,2, «ослепленный» эксперт мог дополнительно назначить либо лефлуномид, либо сульфасалазин.

Исходно не было никакой разницы в показателях DAS28 между группами, но через 16 недель DAS28 был значительно ниже в группе с разделенным приемом (4,4 против 5,1; Р < .001), и более хороший ответ согласно EULAR. Через 24 недели показатели DAS28 оставались ниже в группе с разделенным приемом (4,1 против 4,5; Р = 0,03), но других различий в ответах на лечение выявлено не было. Баллы по опроснику оценки состояния здоровья (Health Assessment Questionnaire) были одинаковыми в обеих группах через 16 и 24 недели.

Хотя серьезные побочные эффекты не были зафиксированы, в группе с разделенным приемом дозы отмечались более высокие уровни трансаминаз (увеличение концентрации печеночных ферментов), тогда как низкий уровень лейкоцитов был более выражен в группе с однократным приемом (оценка проводилась через 24 недели).

Приглашаем вас присоединиться к телеграм-каналу OmniDoctor, где вы можете найти актуальные новости по вашей специальности из лучших зарубежных журналов.

Частые вопросы

Как действует метотрексат при ревматоидном артрите?

Метотрексат является противовоспалительным препаратом, который подавляет воспаление в суставах и тормозит разрушение суставов у пациентов с ревматоидным артритом.

Каковы основные побочные эффекты метотрексата при лечении ревматоидного артрита?

К числу главных побочных эффектов метотрексата относятся тошнота, рвота, чувство усталости, повышенная восприимчивость к инфекциям и изменения в показателях крови. Люди, использующие метотрексат, должны находиться под регулярным наблюдением медицинских работников.

Полезные советы

СОВЕТ №1

Прежде чем начинать курс метотрексата, рекомендуется обратиться за консультацией к ревматологу или иному специалисту, чтобы выяснить показания, противопоказания и потенциальные негативные реакции на данный препарат.

СОВЕТ №2

Следуйте инструкциям по приему метотрексата, не изменяйте дозировку и не прекращайте прием без согласования с врачом. Регулярно проходите контрольные обследования для отслеживания эффективности лечения и возможных побочных эффектов.

СОВЕТ №3

Старайтесь не употреблять алкоголь в процессе лечения метотрексатом, поскольку это может повысить вероятность негативных реакций со стороны печени и усугубить токсические эффекты лекарства.